制药企业验证偏差管理的讨论

制药企业验证偏差管理的讨论

温海坤1 徐利水 2

浙江知一药业有限责任公司 浙江杭州 310032

摘要：偏差是制药企业质量管理工作中的重要质量要素之一。随着制药企业验证活动的越来越规范，在验证过程中发生偏差的情况时有发生，因此单独建立验证过程的偏差处理程序，为验证偏差的处理提供规范的流程。使所有在验证过程发生的偏差得到有效的处理，保证制药企业的验证过程的质量管理工作符合GMP要求。

关键词：GMP；偏差；验证；验证偏差

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对药品生产过程的偏差处理进行管理，已成为加强药品生产过程质量控制的重量手段，也是风险管理的重要组成之一^[1]。而在制药企业一些关键验证/确认活动过程中发生的偏差，如果按照质量管理体系要素之一的偏差程序进行调查分析，会消耗大量的人力物力。如果按验证偏差的思路处理，能快速迅捷的进行调查，从而不影响验证的进度^[2]。

1 概念

偏差是指偏离已批准的程序或规定标准的任何情况。是在产品生产、检验、包装或贮存过程中发生的任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。验证偏差主要指在验证/确认活动中发生的、发现的任何与验证/确认方案或可接受标准不一致的事件^[3]。

2 验证偏差的分类

验证偏差按照不一致事件对验证/确认结果的影响性，分为次要验证偏差和主要验证偏差。

2.1 次要验证偏差

是指验证/确认过程中发生的偏差，经评估确定对此次的验证/确认结果没有影响或影响较小，采取必要的纠正措施后，必要时需进行再次验证/确认。如：部件或管道标识缺少或错误；因热电偶放置未到位，导致设备报警或热电偶温度异常；因热电偶线损坏，导致温度出现异常；因验证仪器或设备故障，导致验证中断；公用系统停止公用介质供应等；次要验证偏差可以直接在验证文件中备注。

2.2 主要验证偏差

是指验证/确认过程中发生的偏差，导致此次的验证/确认结果失败，影响下一步工作的继续执行，必须调查可能的原因且采取必要的纠正措施，并纠正后重新进行验证/确认。如：

验证参数不合理，如灭菌验证因为循环参数不合理出现生物指示剂杀灭失败，可以重新设定参数后重新验证/确认；仓库或箱体温度设置不合理或装载摆放不合理，导致温度分布失败，可以设定新参数或优化装载后重新验证/确认。

3 验证偏差处理流程

3.1 验证偏差的识别

验证过程中，一旦发生不符合事件，需要按照偏差处理流程进行偏差处理。验证参与人员对于偏差识别的经验和能力是非常关键的，清晰明确的验证执行流程、验证合格标准、操作规程等是偏差识別的基础。偏差识別是偏差处理活动的起点。偏差也可能没有在验证过程中被发现，而是在记录复核或审核过程中被识别出来。

3.2 偏差报告

验证/确认过程中，如发现任何异常情况出现验证偏差，偏差发现人应立即通知该项目的验证负责人员、部门主管以上人员及现场QA，并填写相关内容，包括偏差发生部门，偏差所涉及的设备/系统名称，编号/系统型号，设备/系统编号，发生的日期/时间、地点、偏差简要描述等信息。

偏差偏差简要描述内容至少包括：偏差发生的时间、地点、相关人员、验证对象（包括设备名称及编号等）、事件具体发生过程描述、怎样发生的；对偏差发生时的验证活动内容做简单描述；对当时采取的应急处理措施做简要的描述，包括操作人、执行应急措施内容、及采取措施后的结果等。QA及偏差发生部门相关负责人应给予必要的反馈，确定是否需要采取任何应急措施防止情况进一步恶化，如暂停验证/确认活动、隔离相关物料等。

3.3 调查评估和建议纠正措施

QA指定人员收到该报告后，给出偏差编号并确定参与调查部门，并签字。调差评估包括可能发生的原因及其影响评估。验证、QA、偏差发生部门组织进行偏差调查评估及建议的纠正措施、重新验证/确认需要的条件等。

对偏差发生原因较明确的偏差，如标识缺少等，直接偏差发生原因记录下来中即可；对偏差发生原因较复杂的偏差，应组织相关部门进行调查，必要时可咨询供应商意见或要求供应商到现场进行查看，可形成完整的偏差调查报告，并将偏差调查的结论汇总相关记录中。

3.4 影响评估

包括验证有效性、法规符合性、对后续验证措施执行、需重新取样或测试等。根据调查评估和影响评估，确定是否属于验证偏差或确定重新验证/确认所需要的条件。

3.5 建议纠正措施

验证、QA、偏差发生部门根据偏差调查评估结果制定纠正措施。各部门按要求实施纠正行动的执行情况和偏差原因纠正措施。汇总人签字并经过偏差发生部门负责人、QA签字。

3.6 纠正行动的执行情况和偏差原因

应在验证文件记录重新验证结果，QA评估实施结果。如果通过，判定属于验证偏差原因，如验证仪器/设备、公用系统、验证参数等；如果失败，判定不属于验证偏差原因，转入偏差处理程序。判断偏差类别，如果判断不属于验证偏差，需要转入偏差处理程序。

3.7 评估结果

经过上述整个过程，QA负责人对这些所有的操作流程进行审核批准。

3.8 验证偏差的记录

任何验证偏差均应当有记录，记录应及时、准确、完整。验证偏差的报告、调查、处理及采取的纠正、预防措施，均应有相应的记录。记录均应整理归档，并长期保存。

3.9 验证偏差的回顾与趋势分析

至少每年对验证偏差进行一次回顾汇总分析，以推动公司产品质量和质量管理体系的持续改进。

4 结论

制药企业验证过程中的偏差发生不可避免，按照常规偏差调查过程可能会困难重重、偏差纠正措施导致相应操作束手缚脚。但按照验证偏差的处理流程，将验证过程的偏差发现和处理过程本身通过优化快速解决，从而找到验证过程中的纠正措施，重新开展验证活动。这也意味着验证过程中的质量管理过程的进一步规范化、标准化，对整个药品的生产过程改善具有决定性意义。

参考文献：

[1] 黎阳.药品生产中偏差的制定与管理.中国药事,2019,23（2）:198.

[2] 陈妍纯.药品生产过程偏差处理程序[J].中国现代药物应用,2013,7(7):138-140.

[3] 王春巍.浅谈药品生产过程的偏差管理[J].保健文汇,2016,(12):65.

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