2受体激动剂哮喘治疗方面的遗传药理学研究

2受体激动剂哮喘治疗方面的遗传药理学研究

宋倩倩

济南市社会福利院 250000

摘要：哮喘是一种特异质性疾病，受多种因素影响，随着遗传药理学的不断进步，人们越来越注意到，遗传因素是影响哮喘发作和治疗的一个重要的因素。2受体激动剂药物是一类常见的支气管舒张广泛应用于临床。本文就2受体激动剂药物的遗传变异对于哮喘治疗的影响做一简单的综述。

关键字：哮喘；遗传药理学； 2受体激动剂

哮喘是常见的慢性呼吸系统疾病，是一种特异质疾病，临床表现为胸闷，气短，喘息，咳嗽，可逆的气道阻塞，气道的高反应性^[1]。尽管目前使用的哮喘治疗药物通过多方面途径舒张支气管平滑肌，抑制粘液的分泌，抑制炎症因子的释放来治疗哮喘，并且取得了很好的效果，但是仍有一小部分人疗效不佳。随着药物基因组学和遗传药理学的不断发展，个体的遗传变异对于哮喘治疗疗效起着至关重要的作用。本文阐述遗传变异对哮喘2受体激动剂治疗的影响，希望对哮喘的个体化治疗提供理论依据。

2受体激动剂又称为支气管扩张剂，支气管平滑肌的2受体被激活后，2受体激动剂与受体结合后，引起构型改变，激活兴奋性G蛋白，从而活化腺苷酸环化酶，通过细胞内钙离子下降，引起支气管平滑肌的舒张，从而改善哮喘。2受体激动剂的作用靶点为2受体，为ADRB2编码蛋白，位于5q31,无内含子^[2]，ADRB2有9个单核苷酸多态性位点，其中16，27，34，164四个等位基因改变，会引起氨基酸的改变，其中16，27位突变频率最高^[3]。体外实验表明Green SA等^[4]证明16位，24位氨基酸的改变能够影响2受体功能，经过异丙肾上腺素处理人气道平滑肌细胞24小时后，Gly16等位基因比Arg16等位基因具有明显的2受体表达的下调。同样Gln27比Glu27具有明显的2受体表达的下调。从而说明Glu27等位基因能够显著减弱激动剂长时间处理引起的受体脱敏现象。Lee M等^[5]在中国台湾儿童中研究表明个体含有纯合子Glu27基因型比个体含有Gln27纯合子基因型有较高的PEFR增长率。因此，患者Glu27对长效2受体激动剂特步塔林具有更强的支气管扩张效应。Vero´nica Giubergia等^[6]在阿根廷儿童哮喘患者经过4周沙丁胺醇治疗评估FEV1的改善情况，发现携带Gln27纯合子基因型哮喘患者与其他基因型比较具有较差的沙丁胺醇治疗疗效。C N A Palmer等^[7]研究发现哮喘儿童规范使用沙美特罗6个月，携带纯合子Arg16基因型哮喘患者哮喘发作频率比其他基因型更高。Elliot Israel等^[8]做了一个随机对照交叉实验，Gly/Gly基因型具有较高的辰时呼气高峰流量PEFR，具有较好的肺功能改善情况；Arg/Arg基因型哮喘患者应该避免使用沙丁胺醇, 研究发现Arg16纯合子个体常规使用沙丁胺醇不能改善哮喘的控制，甚至可能加剧临床症状的恶化，对沙丁胺醇的反应性降低，而Gly16纯合子个体常规使用沙丁胺醇能改善临床症状。Michael E Wechsler等^[9]却发现16位氨基酸的改变并不影响对长期吸入沙美特罗的疗效反应，并指出哮喘患者应该吸入长效2受体激动剂联合中等剂量的糖皮质激素药物，无需考虑16位基因型。Elliot Israel等^[10]通过用16周长期规范使用沙丁胺醇对比需要时使用沙丁胺醇组，发现2受体基因16氨基酸的改变显著影响长时间服用沙丁胺醇的疗效。Giubergia V等^[11]在阿根廷严重哮喘儿童研究发现，ADRB2基因16位，27位遗传改变并不影响哮喘发作频率和肺功能的改善，说明遗传变异并没有影响吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂的疗效。通过上述研究结果显示患者对2受体激动剂疗效的不同反应不仅受遗传变异的影响，还受种族的影响，需要更加广泛的研究，正确揭示哮喘患者ADRB2基因的遗传改变对2受体激动剂治疗疗效的影响。

除了ADRB2基因， Balenga NA^[12]等人利用RGS5敲出小鼠和野生小鼠中发现，即使没有炎症因子存在，RGS5的缺失能够引起气道的高反应，并指出RGS5可能是哮喘治疗的靶点。Malgorzata Labuda等^[13]研究137名哮喘儿童患者急性吸入沙丁胺醇后FEV1的变化率与RGS5 基因上的rs10917696遗传改变显著相关。另外，Labuda等^[14]在白种儿童哮喘患者研究发现PDE4D两个基因位点rs154479，rs1504982可能沙丁胺醇的治疗反应有关。

综上所述，基因多态性可以影响哮喘发作的严重程度及其对2受体激动剂药物的反应性，但目前的研究结果尚有争议，有待进一步在不同种族、地域的人群中进行研究，进一步完善哮喘遗传药理学，以指导临床用药。

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