病毒如何诱发肿瘤

病毒如何诱发肿瘤

陈源

成都市公共卫生临床医疗中心 四川省 成都市 610000

虽然，现今医疗技术大幅提升，但是恶性肿瘤仍是人们谈之色变的话题。近年来，随着人口老龄化趋势加剧，饮食与环境改变等因素影响，肿瘤罹患率呈现逐年升高趋势，死亡率仍居高不下。癌症成为现今中国城市人口死亡的主要死因，而癌症在农村死因中占据第二位。统计可知，我国恶性肿瘤病人的每年医疗费用高达800亿元，占医疗卫生总费用的20%。根据数据调查显示，2018年全球的新增癌症病例大大1810万人，死亡人数高达960万。我国作为人口大国，肿瘤的发病率也极高，2018年数据调查显示，我国新发病例达到380.4万例，占全球总比例的205以上。肿瘤已经危及居民生命安全的的危重症疾病首位，加强对肿瘤的深入研究，提升临床肿瘤诊治水平，已经成为现今经济、人们健康以及社会发展中的重要需求。

病毒是导致人类癌症发生的主要生物致癌因素，临床中常见的病毒包括乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎（HCV）与肝癌的发生存在密切关系，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌发生存在密切关系，人类白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）与人T细胞白血病、淋巴瘤等存在密切关系。病毒诱发细胞癌变后，早期无明显反应，缺乏特异性，使得患者察觉到自身存在明显异常后，到医院就诊肿瘤多以发展到中晚期，这也就意味着癌症治疗难度更大，5年生存率更低，患者的生存质量大幅降低，不仅对患者的身心状态造成严重损害，而且治疗费用较高，患者癌症发作后丧失工作能力，会使家人的经济负担进一步加大。临床开展“病毒与癌症”基础研究发现，癌症发生中病毒感染诱导的分子机制，可对细胞癌变早期诊断标记物进行筛选，选择最佳的药物靶向标志物，可为临床诊断与治疗方案制定奠定良好基础。随着各国政府与科学家花费了大量的经费、时间对肿瘤、病毒等医学领域进行深入研究，取得了一定重大的诊疗发现，使得肿瘤临床诊疗水平大幅提升，进一步推进医学技术与医疗研究的发展。通过基础研究可知，了解肿瘤病毒致癌机制，可为肿瘤诊疗工作提供基础依据。

现今医疗研究水平不断提升，新型技术手段的引入，也使得临床基础研究效率大幅提升，而如何寻求新的切入点，对病毒诱发肿瘤原因进行深层次、多角度研究是现今临床研究的重要内容。病毒感染、肿瘤发生属于两个不同的病理学范畴，但二者的生物学特征相同，主要是有诱导细胞代谢、充编程，氧化应激反应等。近年来，随着人们对氧化应激信号调控、氧化还原信号调控相关概念的重新了解与认识，人们发现癌症等重大疾病发生、发展过程中，细胞内氧化还原信号网络在其中发挥着调控作用。细胞内的氧化还原蛋白，观察活泼的半胱氨酸的氧化还原状态，可进一步了解氧化还原蛋白与相关信号通路的生物学功能。

四川大学实验室研究发现，病毒诱导肿瘤时，氧化还原蛋白质组研究，可通过对氧化还原、氧化应激两方面进行论述，对病毒诱导肿瘤发生的分值机理进行有效阐释。实验项目中以常见的病毒作为研究模型，包括HPV、HBV与HCV，采用氧化还原蛋白质组学技术，对病毒对肿瘤不同阶段的氧化还原蛋白组变化情况进行获取，根据动态变化情况挖掘其中发挥调控作用的蛋白。利用分值细胞学、生物信息学分析，动物模型实验等，可对氧化还原蛋白的调控机制进行阐释，了解信号调控网络在病毒感染、诱发癌变过程中的生物学功能。目前，临床针对病毒诱发肿瘤的研究不断深入，认识也不断加深。近年来，氧化应激、细胞信号调控等方面成为临床研究的前沿领域，可对病毒诱导肿瘤分析的分子机理进行探讨。

病毒感染诱发肿瘤的发病机制大致可归类为两项，第一项是病毒癌基因的高度表达；第二项是病毒基因在宿主细胞染色体DNA上插入与整合，使细胞癌基因表达得以激活，病毒感染也会降低机体免疫功能，导致细胞癌变时，免疫系统无法发挥正常的免疫监视作用，进而无法有效阻挡细胞癌变，形成肿瘤。免疫功能低下是病毒感染后诱发肿瘤的主要原因，可包括四个方面，第一，破坏免疫细胞：部分病毒侵入机体后，会对免疫细胞造成破坏，使免疫细胞的生物特征发生改变，功能异常，导致细胞死亡、消除。第二，下调免疫反应分子表达，例如，麻疹病毒进入机体后，对细胞膜表面的MHC分子合成、表达具有抑制作用。第三，对机体免疫能力造成破坏，病毒基因编码中部分蛋白可通过MHC-Ⅰ类分子，对CTL发挥抑制作用，对抗体介导的细胞毒作用也可有效抑制，对细胞因子、补体激活、分子识别中的信号传导均具有抑制作用。第四，诱发抑制因子，部分病毒感染后，可诱导免疫反应降低，激活CD8+Ts抑制细胞，也可产生CTL对部分免疫细胞造成杀伤作用，进一步降低被感染者的免疫功能水平。

临床常见的病毒诱导肿瘤中，HPV在青中年妇女中最为常见，随着女性年龄增大，30岁以后感染风险降低，而宫颈癌则多见于35岁以上女性。HPV感染后可在机体内隐藏，逐渐缓慢发展成为肿瘤。高危型HPV主要是由于持续性感染所致，也是宫颈癌进展中的决定性因素。HPV感染局部CD4+T细胞、NK细胞、CD8+T后会使细胞数量减少，降低免疫活性，减少郎汉斯细胞，导致相应的免疫监视作用降低。HPV16E6蛋白、E7蛋白对于IL-18诱导的IFN-γ，进而逃脱免疫监视。由于患者机体受到病毒感染，机体免疫应答处于低下水平，进而潜在的恶变细胞缺乏有效监督形成癌症。单纯疱疹病毒诱发肿瘤，主要是通过潜伏、持续感染方式，逃脱相关细胞的免疫监督。

综上，病毒感染后，主要是降低免疫反应，抑制相关细胞作用，导致机体缺乏有效免疫监视，导致细胞癌变后逐渐发展为肿瘤。