康莱特联合洛铂治疗NSCLC伴恶性胸腔积液的疗效及对VEGF、MMP-9和T淋巴细胞水平的影响

康莱特联合洛铂治疗 NSCLC伴恶性胸腔积液的疗效及对 VEGF、 MMP-9和 T淋巴细胞水平的影响

吕伟、胡水莲、熊帅、熊汉鹏、熊国江、刘小雄、赵云、肖永焕

江西中医药大学附属医院 江西南昌 330006

【摘要】目的：探讨康莱特联合洛铂治疗NSCLC伴恶性胸腔积液的疗效及对VEGF、MMP-9和T淋巴细胞水平的影响。方法：将2017年1月至2018年12月期间于我院接受治疗的NSCLC伴恶性胸腔积液80例患者纳入研究，并采用随机数字表法分成两组各40例，对照组给予洛铂治疗，观察组给予康莱特联合洛铂治疗，观察比较两组的疗效及相关指标的差异。结果：观察组的治疗总有效率及T淋巴细胞水平高于对照组 (P＜0.05)；两组患者VEGF、MMP-9的含量均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。结论：康莱特联合洛铂治疗NSCLC伴恶性胸腔积液疗效显著，能提高T淋巴细胞水平，提高机体免疫功能，降低血管新生指标VEGF、MMP-9水平，抑制肿瘤血管再生。

【关键词】康莱特；洛铂；NSCLC；胸腔积液；T淋巴细胞；血管新生

原发性肺癌发病率和死亡率较高，其中超过85%属非小细胞肺癌（NSCLC）^[1]。与SCLC相比，NSCLC生长分裂相对慢，扩散转移相对较晚，故NSCLC患者早期无明显症状，确诊时已处于中晚期^[2]。全身化疗毒副反应大、整体疗效差，以铂类药物为基础的局部胸腔内灌注化疗是目前临床上常用的治疗肺癌伴MPE的方法。洛铂（LBP）是第三代铂类抗肿瘤药物，具有水溶性好、抗瘤活性强等诸多优势。康莱特是从薏苡仁中提取的具有双相广谱抗肿瘤的活性成分，可辅助治疗NSCLC。因此本研究探讨康莱特注射液联合LBP治疗NSCLC继发MPE的临床疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

对照组40例，男26例，女14例，年龄35~71（56.35±7.81）岁。观察组40例，男24例，女16例，年龄36~73（57.01±7.62）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2纳入标准

①符合第8版《外科学》^[3]中NSCLC及恶性胸腔积液的临床诊断标准，并经影像学和病理学检查确诊；②生存期＞3个月；③患者或家属签署知情同意书。

1.3排除标准

①患有重要脏器功能严重障碍或免疫性疾病；②对本研究治疗药物过敏；③入组前经过全身化疗者。

1.4治疗方法

对照组给予注射用洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359），以30 mg/m²剂量溶于50 mL 5%葡萄糖注射液中，注入胸腔后夹闭导管，患者每15min翻转体位，保证药物能更好发挥药效。7d后继续引流，若仍有积液，则引流干净后重复上述治疗，1次/周，连续治疗次数≤4次。

观察组在对照组基础上给予康莱特治疗。取康莱特注射液(浙江康莱特药液有限公司，国药准字Z10970091)静滴，刚开始10min滴速控制约为20滴/min，之后可持续增加，最后控制在40~60滴/min，100mL/次，1次/d，每20d为1个疗程，疗程间隔3~5d。3个疗程后评估疗效。

1.5观察指标

①总有效率：根据中华医学会呼吸病学分会关于恶性胸腔积液疗效评定标准：完全缓解(CR)：胸腔积液和临床症状完全消失，持续4周以上；部分缓解(PR)：治疗后积液减少量≥50%，症状缓解4周以上；无效（SD）：积液减少量＜50%或者增加量＜25%；进展(PD)：积液增加量≥25%。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%；②血管新生指标含量：分别于治疗前后取患者的空腹静脉血标本10mL，按试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）说明书，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的含量；③T淋巴细胞水平：分别于治疗前后取空腹静脉血5ml，离心弃上清液，采用贝克曼库尔特公司提供的Gallios流式细胞仪检测CD4⁺/CD8⁺水平。

1.6统计方法

本研究应用SPSS18.0统计软件进行数据处理，计量资料数据采用“均数±标准差（ ±s）”表示，计量资料比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，计数资料采用χ²检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1总有效率比较 观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1两组总有效率比较n（%）

注：与对照组比较，²=4.178，^bP=0.041。

2.2血管新生指标及T淋巴细胞水平比较 治疗前，两组VEGF、MMP-9、CD4⁺/CD8⁺水平比较，差异无统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组VEGF、MMP-9低于对照组，CD4⁺/CD8⁺高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2两组血管新生指标及T淋巴细胞水平比较（pg/ml，）

注：与治疗前比较，^aP<0.05；与对照组比较，^bP<0.05。

3讨论

中医认为肺癌属“息责”、“肺积”等范畴，胸腔积液属“悬饮”、“支饮”范畴，均因毒邪内侵，正气亏虚，气机运行不畅，饮停胸胁所致。治病必求于本，故治疗NSCLC伴MPE除利水逐饮外，还要清热散结，益气固表^[4]。薏苡仁有益气养阴，利水渗湿，消症散结之功效，薏苡仁酯是其主要活性物质，其制剂康莱特注射液具有良好的抗肿瘤作用，不仅能发挥使癌细胞生长周期停滞、诱导细胞凋亡等直接抗肿瘤作用，还能增强NK细胞、IL-2等活性来调节机体免疫功能到达间接抗肿瘤的作用，杀灭癌细胞的同时提高机体免疫水平，稳定病情^[5]。本研究结果显示，观察组的治疗总有效率高于对照组(P＜0.05)，表明康莱特注射液能显著提高NSCLC患者的近期疗效，稳定病情。此外康莱特注射液还能止痛、增强化疗疗效、减轻毒副作用，提高患者生活质量。结果显示，两组治疗后毒副反应发生率比较（P>0.05），这与袁帅^[6]等研究结果一致，表明康莱特注射液未增加NSCLC伴MPE治疗的毒副反应，说明联合用药安全性高。

血管的新生及通透性增加是肿瘤细胞汲取氧气及养分的重要环节，是MPE的重要成因，由此血管新生旺盛可提示肿瘤恶性程度及转移活性。VEGF、MMP-9均是肿瘤血管新生的重要影响因子，是MPE治疗的靶点^[7]。VEGF可刺激众多下游因子的分泌并形成级联反应，最终诱导血管内皮细胞的形成、增殖与迁移，是最强的促血管新生因子，同时还会促进肿瘤细胞分泌蛋白酶而帮助其转移；MMP-9可降解细胞外基质而破坏肺泡结构，同时还可促血管新生。本研究结果显示，两组患者胸水及血清中VEGF、MMP-9的含量均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05），表明康莱特注射液联合LBP治疗可有效抑制肿瘤血管新生，对肿瘤的复发转移起到了显著的抑制作用。

近年学者研究表明，NSCLC继发MPE患者机体免疫水平异常，全身化疗会进一步降低机体免疫功能^[8]。CD4⁺是一种辅助性T淋巴细胞，能增强体液免疫和抗感染作用，发挥免疫调节作用；而CD8⁺是一种细胞毒性T细胞，特异性抑制靶细胞，主介导体液免疫。T淋巴细胞亚群水平是机体细胞免疫功能的重要指标，特别是CD4⁺/CD8⁺比值的稳定是维持机体免疫功能状态正常的关键。本研究结果显示，治疗后观察组T淋巴亚细胞群水平均高于对照组（P<0.05），表明康莱特有助于提高NSCLC继发MPE的机体免疫水平，与LBP联合能发挥良好的协同作用，巩固化疗效果，促进患者恢复，这与莫安薇等研究学者的研究结果一致。

综上所述，将康莱特联合LBP治疗NSCLC伴MPE患者能显著提高疗效，提高机体免疫水平，有效抑制肿瘤血管新生，安全性较高，值得推广应用。但本研究研究病例数较少，相关机制也未深入研究，需要进一步扩大研究规模并深入探讨。

参考文献

1. 郭卫东.探析DC-CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果［J］．中华肿瘤防治杂志,2016,23(5):335-336.

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3. 陈孝平,汪建平.外科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:282-287.

4. 孔倩,王心悦,蒋日成,等.不同二线方案治疗178例晚期非小细胞肺癌的预后及影响因素［J］．中华肿瘤杂志,2016,38(4):294-299.

5. 李元滨,林丽珠,关洁珊,等.中西医联合治疗对晚期NSCLC miRNA表达谱的影响[J].中国中西医结合杂志,2016,36(9):1076-1081.

6. 袁帅,金春晖,袁可淼,等.康莱特注射液在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效观察及对T淋巴细胞水平的影响研究[J].中国免疫学杂志,2019,35(09):1126-1130.

7. 刘洪千,林宗斌.香菇多糖联合顺铂治疗肺癌胸腔积液的疗效及对凋亡分子、血管新生指标表达的影响[J].临床和实验医学杂志,2018,17(02):141-144.

8. 莫安薇,麦泽锋,王燕艳,等.康莱特注射液联合洛铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究[J].现代药物与临床,2019,34(04):1080-1083.