氟喹诺酮类抗菌药物的合成工艺研究概述

氟喹诺酮类抗菌药物的合成工艺研究概述

朱钦权 许华宏 黄杰 潘小慧 徐杰

江苏苏中药业集团股份有限公司 225500

摘要：氟喹诺酮类药物是临床医学常用抗生素之一，新型氟喹诺酮药物抗菌谱广，常被用于治疗胃肠道、呼吸道、肾脏、肝脏以及尿道细菌感染。本文以氟喹诺酮类药物中的诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星以及芦氟沙星为例，总结其合成工艺。

关键词：氟喹诺酮类；抗菌药物；合成工艺

前言

氟喹诺酮类药物是喹诺酮类药物的衍生物，是一大类合成化学抗菌药物，主要用于骨关节炎、腹腔、皮肤组织以及呼吸道、胃肠道、尿道等微生物感染。氟喹诺酮类药物的发展主要经历了四代。第一代氟喹诺酮类代表药物为萘啶酸，主要用于敏感菌引发的尿道感染，仅对痢疾杆菌、克雷白杆菌以及大肠杆菌等少数几种杆菌有消除效果，且副作用较多，生物利用率较低^[1-3]。第二代氟喹诺酮类代表药物为吡哌酸，可有效清除大部分杆菌类微生物，与第一代氟喹诺酮类药物相比，吡哌酸抗菌活性较强，副作用明显降低，可用于胃肠道、尿道等部分感染。第三代氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星，为喹诺酮4位取代衍生物，在6位上引入了氟原子，脂溶性大大增加，细胞穿透力也大大增强，抗菌谱和灭菌效果也大大提升。第四代氟喹诺酮类药物主要有新上市的莫西沙星、巴洛沙星以及普卢利沙星等^[4-6]。本文以氟喹诺酮类药物中的诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星以及芦氟沙星为例，总结其合成工艺。

1 氟喹诺酮类抗菌药物的合成工艺研究概述

1.1 诺氟沙星合成工艺概述

诺氟沙星是日本杏林制药株式会社最早研发的氟喹诺酮类抗菌药物，上世纪90年代被批准上市销售。我国最早生产诺氟沙星的企业是山西太原制药厂，目前也已经有几十家企业获取上市销售资质。诺氟沙星的化学名称为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。当前国内在诺氟沙星的合成工艺上已经比较成熟，主要有2种合成工艺^[7]。第一种以3-氯-4-氟苯胺和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯为原料，经环合反应、乙基化反应乙基水解反应三个步骤后，再加入哌嗪，经进一步缩合反应即可制备诺氟沙星。此合成工艺的优点是合成工艺简单，原料价格低廉，应用广泛，但收率较低。第二种合成工艺的原料为2-氟-5-硝基苯胺，经重氮化反应和氯化反应，再加入哌嗪缩合，制备中间体，再经还原反应、环合反应、乙基化反应和水解反应，即可制备诺氟沙星。此方法操作繁琐，原料价格昂贵，且收率也较低。因此，第一种合成工艺是当前应用较为广泛的诺氟沙星合成技术。

1.2 环丙沙星合成工艺概述

环丙沙星是上世纪九十年代上市的氟喹诺酮类抗菌药物，由德国拜耳公司研发。环丙沙星抗菌谱广、效果良好、副作用较小^[8]。环丙沙星剂型较多，也是氟喹诺酮类药物中剂型最多的品种，也是全球排名第一的氟喹诺酮类抗菌药物。

环丙羧酸(1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧化喹啉-3-羧酸)和哌嗪发生亲核取代反应生成环丙沙星。目前环丙沙星的工业合成方法主要有取代法、取代水解法、取代脱水法、中间体取代水解法等几种。李和平^[9]以哌嗪和环丙羧酸为原料，通过直接反应法制备环丙沙星，此制备工艺简单，但收率较低。汪敦佳^[10]以N-乙氧羧苯哌嗪，N,N-二甲基亚砜为溶剂，经取代、水解反应制备环丙沙星。此工艺收率较高，但合成工艺较为复杂，成本昂贵，工业生产价值低。曹凌峰^[11]等一哌嗪和环丙羧酸为原料，在多种有机溶剂中反应，可直接制备环丙沙星，操作简便，工业生产可利用价值高。

1.3 左氧氟沙星合成工艺概述

左氧氟沙星是日本制药研发的一类氟喹诺酮类抗菌药物，国内生产左氧氟沙星的企业以北京双鹤制药股份有限公司和浙江新昌制药股份有限公司为代表。国内外关于左氧氟沙星的合成工艺文献资料很多，用于工业化生产最常见的工艺途径是以四氟苯乙酸为原料，经过酰氯化、丙烯酸乙酯偶联化反应，再与氨基丙醇发生置换反应、环合反应以及水解反应，最后和N-甲基哌嗪缩合反应制备而成。顾海宁^[12]以此方法制备左氧氟沙星，收率不足60%。分析原因主要为合成过程中还有1,4-二甲基哌嗪的副产物，导致产物收率较低。王九^[13]等人在此合成工艺的基础上加以改进，以无水化哌嗪替代N-甲基哌嗪，可有效降低副产物产生，大大提高左氧氟沙星的收率。同时，此合成工艺可减少废水、废气排放量，环境污染度低，符合绿色生产的要求，值得在工业上推广使用。

1.4 芦氟沙星合成工艺概述

芦氟沙星于十九世纪末期上市，国内主要生产厂家主要有中国药科大学实验厂、武汉滨湖制药厂等几家企业。芦氟沙星合成工艺路线主要有两条。

第一条以2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亚砜为原料，经酰化反应后，再加入镁单质、乙醇和丙二酸二乙酯进行取代反应，然后加入苯甲磺酸脱羧，得到被取代的苯甲酰乙酸乙酯，加入甲基哌嗪进行亲核取代反应，制备得到的中间体再与N,N-二甲基甲酰胺二甲羧醛反应，加入2-氨基乙巯，经环合反应、水解反应和盐置换反应制备芦氟沙星

^[14]。此生产工艺共有9个步骤，原料2,3,4,5-四氟苯甲酸价格昂贵，收率低，因此不适用于工业化生产。

第二条合成路径所用原料为卤代苯并噻嗪，经过缩合反应、环合反应、水解反应、氧化反应甲哌化反应以及脱氧盐化反应制备而成^[14]。该生产工艺相对简单，所用原料价格低廉，但收率也不足30%，不适用于工业化生产。

中国药科大学王尔华^[15]等人在以上两种合成工艺的基础上，设计了芦氟沙星合成新工艺，以2,3,4-三氟硝基苯为原料，经过取代反应、还原反应、溴化反应、环合反应、缩环反应、螯合反应以及甲哌化反应和水解成盐反应这几个步骤制备而成，收率有了显著提高，适用于工业化生产。

2 氟喹诺酮类抗菌药物研究展望

基于当前药物研发政策法规，我国氟喹诺酮类抗菌药物的研发主要倾向于工艺优化，降低成本，提高市场竞争力。在氟喹诺酮类抗菌药物的合成工艺上，我国已经掌握较为成熟的开发和合成技术，为了适应临床医学需求，开发氟喹诺酮类新药及新品种，以拓宽抗菌谱，提高生物利用度，降低毒副反应，提高药物的有效性和安全性，需要进一步提高氟喹诺酮类药物的创新力度。

3 结语

氟喹诺酮类药物是当前抗菌抗生素药物最常见的一种，新型氟喹诺酮类抗菌药物具有抗菌谱广等优势。我国在氟喹诺酮类抗菌药物的研发上已经积累了丰富的经验，也取得了较大的进步。目前已经进入工业化生产并批准上市的有数十个品种。但随着社会的不断进步，新型氟喹诺酮类抗菌药物也需要不断更新，以进一步拓宽抗菌谱，获得自主知识产权。

参考文献

[1]王富海, 张爱珍, 曾彩贤,等. 喹诺酮类抗菌药物的药理作用和临床合理应用探讨[J]. 中国执业药师, 2018, v.15;No.169(01):79-81.

[2]汪阿鹏, 冯连顺. 氟喹诺酮类抗菌药的最新研究进展[J]. 国外医药(抗生素分册), 2019, 40(3).

[3]蒋国军, 苗智如, 陈金文. 第四代氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展[J]. 海峡药学, 2005, 17(011):1201-1202.

[4]陈军, 张淑华. 氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的研究进展[J]. 中国兽药杂志, 2006(12):38-43.

朱钦权，1983年10月出生，男、汉族，江苏泰州人，目前就职于江苏苏中药业集团股份有限公司主要从事药物的合成及其它研究。