β-淀粉样蛋白、 tau蛋白与阿尔兹海默病诊断的研究进展

β-淀粉样蛋白、 tau蛋白与阿尔兹海默病诊断的研究进展

候亚丹 康明焕

内蒙古医科大学研究生学院 内蒙古呼和浩特 010000

摘要 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是导致老年人认知功能障碍最常见的一种中枢神经系统退行性疾病。人口老龄化致使AD发病率逐年递增，严重影响患者的家庭及生活。目前的医学研究认为，AD的发病机制主要有Tau蛋白过度磷酸化、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)异常沉积、氧化应激及炎症反应。本文对Aβ及Tau蛋白作为生物标志物对AD诊断的研究进展进行综述。

关键词 β-淀粉样蛋白 Tau 蛋白 阿尔茨海默病 生物标志物

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年性痴呆的最主要型式, 临床主要表现为进行性认知功能下降和近期记忆性障碍, 具有高发病率、高患病率和高致残率的特点。AD的主要病理特征包括神经元外β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques, SP)和神经元内非正常聚 集的高度磷酸化Tau蛋白形的神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFT)。只有脑组织的病理学检查才是当前AD诊断的金标准，但Aβ、Tau蛋白及其他生物标志物可辅助诊断AD。

1.Aβ的形成机制

Aβ是一类由淀粉样蛋白前体 ( amyloid protein precursor，APP) 通过淀粉蛋白生成途径生成的水解产物。生理状态下，APP主要通过非淀粉样蛋白生成途径代谢，经Aβ区域内的α分泌酶切割，抑制Aβ生成，并释放可溶性APP-α和C端片段α(CTF-α) 。CTF-α再经过γ分泌酶切割，生成无毒性的P3肽和APP胞内结构域(AICD) ，释放到细胞质的 AICD 片段被蛋白酶降解。病理状态下，APP 通过淀粉样蛋白生成途径代谢，先由β分泌酶切割，生成可溶性APP-β和C端片段β(CTF-β) 。CTF-β再经过γ分泌酶切割，生成不同长度的Aβ片段和 AICD。被β-分泌酶和γ-分泌酶水解断裂产生的Aβ为含有38～43个氨基酸的肽链，其中 Aβ40 和Aβ42含量最多^［1］。

2.Tau蛋白沉积的形成机制

Tau蛋白是一种多功能的细胞骨架蛋白，又被称为微管相关蛋白 (MAPs)，由于mRNA剪辑方式不同，人体内存在6种同功异构体。Tau 在中枢神经系统内主要分布于神经元，其 C末端含有微管结合部位，通过与微管蛋白结合促进微管的组装并保持其稳定性，在神经突起的形成、维持细胞骨架完整性和轴突运输中发挥重要的作用。在生理条件下，Tau蛋白可以被磷酸化修饰，异常的磷酸化修饰是引起Tau蛋白异常的主要原因，其中异常磷酸化是Tau蛋白沉积的关键因素。过度磷酸化的Tau蛋白失去了结合微管的能力，容易聚集，并形成难溶的成对螺旋状细丝(PHFs) ，PHF-Tau聚积形成神经元纤维缠结(NFTs) ，从而导致细胞骨架异常及细胞死亡^［2］。

3. 脑脊液检测

随着对AD研究的不断深入，AD 相关脑脊液标志物在AD早期诊断中的作用越来越重要。近年来更新的国际AD诊断指南中，脑脊液标志物的地位不断提高。目前主要检测的脑脊液标志物有Aβ42、T-tau以及P-tau181蛋白。

AD患者CSF中Aβ42蛋白减少，且诊断灵敏度和特异性均超过80% ;有人将Aβ42蛋白水平＞ 500 ng·L^{－ 1}作为AD与正常老龄化的分界值。ANDREASEN等^［3］比较了2400例AD患者和1250名健康者发现，Tau蛋白诊断AD的敏感度约82．0%，特异性为88．0%。

国内孙云闯^[4]等人研究显示，脑脊液Aβ42、T-tau、P-tau181、Aβ42/T-tau、Aβ42/ P-tau181 的界定值分别为 511 ng/mL、322 ng/mL、63 ng/mL、14.72、1.74； 敏感性分别为 64.7%、88.2%、58.8%、82.35%、76.47%，特异性分别为97.05%、75.5%、93.87%、95.51 %、93.87%。本研究得到的各指标诊断AD痴呆人群的界定值均接近国外研究报道的cutoff值。就单个指标而言，Aβ42/P-tau181的敏感性和特异性最好。

目前认为，Aβ42/P-tau181或Aβ42/T-tau的敏感性和特异性均较高，且不同试验间数值稳定，越来越被认为是诊断AD 脑脊液标志物中更为可靠的指标，尤其是Aβ42/P-tau181水平更为稳定^[4]。

4.血液检测

血脑屏障存在于血液循环与脑组织之间，其主要功能是保护脑组织免受血液中潜在的有害物质伤害，不仅减少了外界异物进入脑组织，也减少了小分子从脑组织中的释放，使血液生物标志物的开发困难。但是，每天都有少量的脑脊液进入血液，这意味着某些足够小的的蛋白质片段可以通过血脑屏障，并有可能在血或血浆中被检测到。此外，AD患者存在一定程度的血脑屏障完整性缺失，有可能允许一些大分子进入血液。但是，现有的测定脑脊液中Tau蛋白的方法灵敏度不足，难以检测AD患者血液中的Tau蛋白

^［5］。

洪玉竺等人研究表明，AD病人检测Aβ17-24显著高于关节炎病人及正常人的特异性抗体滴度，可以帮助诊断和成为人外周血对AD疾病的生物标志物^［6］。此外，Aβ蛋白也会在人的涎腺上皮细胞表达，由于唾液易于获得，因此，人的唾液腺切片也可作为检测AD的有效手段^［5］。

5.PET检测

随着分子影像学和各类放射性示踪剂的快速发展，AD的功能和分子神经成像技术取得了重大进步，对研究AD的潜在病理过程具有重要意义。PET显像利用多种特征性显像剂，以脑内特异病理、生化改变为靶点进行结合，可从分子水平上早期无创伤诊断AD^［7］。 目前，靶向Aβ和Tau蛋白分子影像探针也越来越多地应用于AD的早期诊断、MCI的诊断和MCI患者进展到AD的鉴别诊断当中。

使用各种Aβ标记配体（如 PIB、AV45等）的PET成像技术可见脑内的Aβ沉积。相对Aβ，Tau蛋白更能反映AD的病情严重程度。张晓军^[8]等人研究发现，AD患者在颞叶、顶叶、枕叶、额叶及岛叶等脑区均检测到了tau蛋白沉积。在这些脑结构中，颞叶受累最重，占60.45％，其次是枕叶及顶叶，额叶受累程度较少。

在我国老年化的趋势下，AD的发病率呈上升趋势，是影响我国乃至全球的重要疾病。通过结合临床症状和及时行腰椎穿刺脑脊液检查，可以早期诊断AD。但在老年患者中，腰椎穿刺的实施较困难，因此积极探索血液生物标志物及影像的辅助诊断尤为重要。Aβ及tau蛋白作为AD的主要生物标志物，其检测对于AD诊断的意义更大。

参考文献

1. 钱凯, 王子溪, 代大伟,等. 以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展[J]. 中国临床神经科学, 2019, 27(01):113-120.

2. 彭翊倩, 顾倩影, 吕海芹. 自噬与β-淀粉样蛋白及Tau蛋白关系的研究进展[J]. 东南大学学报:医学版, 2019, 038(003):522-527.

3. ANDREASEN N，SJ GREN M，BLENNOW K． CSF markers for Alzheimer's disease: total Tau，phospho-Tau and Aβ42［J］．World J Biol Psychiatry，2003，4( 4) : 147-155．

4. 孙云闯,金海强,孙永安,白静,黄一宁.脑脊液相关标志物检测在阿尔茨海默病痴呆诊断中的应用[J].中国神经精神疾病杂志,2018,44(12):722-726.

5. 马建,王磊,杨海杰.阿尔茨海默病血液生物标志物研究进展[J].新乡医学院学报,2019,36(01):92-95+100.

6. 洪玉竺,林小杨,杨海强,曹传海.外周血中检测AD生物标识物的可行性研究[J].阿尔茨海默病及相关病,2018,1(02):110-116.

7. 唐彩华,胡孔珍,唐刚华.Alzheimer病PET显像剂研究进展[J].同位素,2014,27(01):55-63.

[8] 张晓军,付华平,李云钢,刘健,崔孟超,富丽萍,张锦明.Tau蛋白显像剂~(18)F-THK5317的合成与初步临床应用[J].同位素,2019,32(02):121-127.

作者简介：候亚丹，系内蒙古医科大学赤峰临床医学院2019级研究生