氧化应激与糖尿病骨质疏松症的关系探究

氧化应激与糖尿病骨质疏松症的关系探究

李想 1、 2 王剑 2∆

内蒙古医科大学研究生院 010059 2.内蒙古自治区人民医院骨创伤科 010017

摘要：糖尿病骨质疏松症在临床工作中非常常见，糖尿病、骨质疏松之间的关系错综复杂。目前，我国已经进入老龄化社会，以及饮食结构的改变，糖尿病发生率呈现出升高趋势，糖尿病骨质疏松症的发生率也越来越高，氧化应激是糖尿病骨质疏松症发生的危险因子之一，近年来，关于氧化应激、糖尿病骨质疏松症关系的研究是当前学界的关注要点。本篇文章基于此，针对糖尿病骨质疏松症的发生机理进行了阐述，并从氧化应激与糖尿病骨质疏松症的复杂关系进行综述。

关键词：氧化应激；糖尿病骨质疏松症；关系；综述

在正常的代谢情况下，人体会产生源源不断的活性氧族（ROS），包括过氧化氢、超氧负离子、羧自由基等，在人体内，抗氧化防御系统有过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽等。在人们的日常饮食中，也有多种类型的抗氧化剂，如多酚类、维生素C、硒、α-硫辛酸、β-胡萝卜素等。在正常的生理情况下，人体内的抗氧化防御系统运转与活性氧产生是被动平衡的，而在糖类代谢紊乱、脂类代谢紊乱、胰岛素缺乏、吸烟等刺激因素的影响下，机体氧化应激水平相应提升，在该种状态下，氧化产物数量增加，对于过氧化氢酶、内源性超氧化物歧化酶的消耗量明显增加，抗氧化能力也受到影响，破坏了细胞的正常结构。

骨质疏松是临床中最常见的慢性骨病之一，以骨量减少、骨组织退化、易发生骨折为主要表现，其病理原因主要是由于成骨细胞、破骨细胞功能失衡，而成骨细胞与破骨细胞在骨质疏松的发生中，都扮演着极为重要的角色。近年来，学界普遍认为，氧化应激反应是诱发骨质疏松的重要诱因，其研究也受到学界的普遍高度重视。

1 糖尿病骨质疏松症的发生机理

糖尿病骨质疏松症（DOP）是在临床中十分常见的骨质疏松类型之一，国内外均有大量报道，相较于非糖尿病患者，糖尿病患者的骨质疏松症发生率更高，且女性高于男性，糖尿病骨质疏松症的发生与骨成分变化、骨量丢失、摔倒、骨更新等因素相关。临床实践显示，在糖尿病患者群体中，骨形成微环境发生了变化，其中，1型糖尿病（T₁DM）骨密度呈降低趋势，2型糖尿病（T₂DM）骨密度即可降低，也可升高。糖尿病骨质疏松症的发生机理主要与几个因素有关：

1. 1. 高血糖状态

长期处于高血糖状态，会诱发渗透性利尿，增加（色氨酸羟化酶）TPH分泌量，导致骨量减少，骨吸收增加，促进破骨细胞的分化，二糖基化终末产物（AGEs）的积蓄导致骨的脆性增加，大量破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞，从而诱发骨质疏松。SVlassara^[1]等提出，AGEs是诱发糖尿病骨质疏松的诱因之一，在血糖水平上升之后，进而会导致氧化应激水平上升，导致骨组织发生变化。

1. 2. 相关细胞因子

糖尿病骨质疏松的另一个诱因是胰岛素样生长因子（IGF）水平的下降，IGF这属于多功能细胞增殖调控因子，对于细胞的增值、分化都具有一定的调节作用，IGF能够促使成骨细胞的分化，促进骨的形成，维持机体骨量。另外，在破骨细胞的形成、活化过程中，肿瘤坏死因子、护骨素（OPG）、护骨素配体（OPGL）等，也有一定的作用。周玮^[2]等提出，OPG减少后，会增加破骨细胞活动，导致机体骨量丢失，是诱发糖尿病骨质疏松的重要诱因。

1. 3. 激素

在糖尿病骨质疏松症中，女性发生率高于男性，基于这一事实，研究人员认为，性激素水平偏低可能是糖尿病骨质疏松发生的诱因之一，绝经、年龄是诱发该种疾病的主要因素之一。高血糖、胰岛素不足、磷、钙、镁代谢紊乱等状态下，会导致机体代谢、内分泌失常，具体表现在骨形成缓慢、骨吸收增加^[3-4]。除此之外，在糖尿病骨质疏松症患者群体中，还存在生长激素、甲状腺激素、生活因子、糖皮质激素分泌异常问题，关于激素与糖尿病骨质疏松症的机理还未完全阐明。

1. 4. 胰岛素缺乏

胰岛素在血糖浓度稳态的维持上具有重要作用，胰岛素分泌异常，会改变骨细胞活性。机体高胰岛素会刺激成骨细胞中核酸的合成，而糖尿病患者胰岛素缺乏，骨吸收大于骨形成，致使骨密度不断下降，诱发骨质疏松。同时，肾小管的重吸收功能也可以被胰岛素促进，在机体胰岛素水平偏低的情况下，骨钙动员加强，骨基质、矿物质丢失，骨形成减少，从而诱发骨质疏松。

1. 5. 糖尿病并发症

在糖尿病患者群体中，往往合并各类并发症，并发症的发生会对骨血流分布产生影响，导致骨组织内外微血管基底膜增厚，影响正常的骨重建，这在骨质疏松的发生及发展上，均有一定作用，尤其是微血管病变，微血管病变会影响到骨营养血管，造成骨营养障碍，影响正常的骨重建。随着病情的发展，导致全身骨组织或者局部骨组织出现供血不足，诱发骨代谢紊乱，破坏其运动神经、感觉神经，此时骨组织缺乏神经血管滋养，骨结构容易出现微小骨折，进一步导致骨内微血管缺血。另外，糖尿病肝病、糖尿病肾病会减少活性维生素D，对25（OH）

₂D₃的合成，从而对骨重建造成影响。由于肾小管滤过功能受损，导致尿蛋白排泄量增加，从而导致血钙减少，增加了糖尿病骨质疏松的发生率。而糖尿病视网膜病变患者视力减退，运动量减少，造成了失用性的肌肉萎缩及骨质疏松，加重了骨骼负担，并且视力减退也大大增加了跌倒风险，患者长期卧床，这也是诱发骨质疏松的重要因素。除此之外，现有的临床研究也显示，糖尿病病程、患者体重指数、降糖药物，也是诱发骨质疏松的重要因素^[5]。

2 氧化应激与糖尿病骨质疏松症的关系

目前，关于氧化应激与糖尿病骨质疏松症之间的复杂关系，已经得到了不断验证，糖尿病骨质疏松症作为糖尿病最常见的并发症之一，与氧化应激反应息息相关，在糖尿病患者机体中，氧化应激反应会抑制成骨细胞分化，进而促进糖尿病骨质疏松症的发生与进展。

2.1 糖尿病引起氧化应激的原因

在机体发生糖尿病后，体内自由基数量增加，从而引起氧化应激，其原因可能与几个因素有关：第一，在葡萄糖氧化作用的影响下，会生产大量二羧基化合物、烯二醇，这与糖尿病骨质疏松症的发生相关；第二，糖基化终末产物水平也会随着血糖升高而升高，引起糖尿病骨质疏松症；第三，在高血糖状态下，机体内二酯酰甘油量增加，继而激活磷酸激酶C，诱导线粒体过氧化物的合成，诱发糖尿病骨质疏松症^[6]；第四，在高糖情况下，诱导性NO合成酶基因表达上调，生成中间衍生物具有硝基化、氧化作用，发生氧化应激；第五，导致血糖代谢紊乱的另一个因素，就是高血糖会致使抗氧化酶糖基化，高血糖状态会影响机体对于自由基的清除能力，从而引起氧化应激损伤，诱导糖尿病骨质疏松症的形成。

2.2 氧化应激反应在糖尿病骨质疏松症中的作用机制

2.2.1 氧化应激与糖基化终末产物

糖基化终末产物是一种复杂的化合物，是各类碳水化合物与含氨基生物分子作用形成，与氧化应激之间具有协同效应。在糖尿病患者机体内，糖基化终末产物水平升高，促使胰岛B细胞中的线粒体过氧化物增加，引起氧化应激，并产生大量抗坏血酸、脂质过氧化产物与葡萄糖自动氧化产物等，与自由氨基结合，生成糖基化终末产物，导致机体内糖基化终末产物的水平升高^[7]。

糖基化终末产物在糖尿病骨质疏松症发病过程中的作用机制有如下几点：第一，糖基化终末产物与其受体结合后，会促使破骨细胞成熟，并且破骨细胞的成熟度及活性都会提高，还能抑制破骨细胞凋亡，加速骨吸收；第二，糖基化终末产物会与骨骼中的I型胶原结合，结合物能够通过控制成骨细胞信号转导，抑制其增值与分化。数量减少，活性受到影响，都对成骨细胞影响很大，致使骨吸收大于形成，继而引发糖尿病骨质疏松症；第三，糖尿病患者长期处于高血糖状态下，糖基化终末产物浓度高于正常生理状态，其不可溶性衍生胶原等生长因子粘附至骨细胞，影响了骨的正常生长，此时骨吸收量大于形成量，诱发骨质疏松；第四，长期高血糖状态，骨胶原中的糖基化终末产物浓度呈持续上升趋势，其衍生胶原是不可溶的，长此以往，会导致骨原始细胞分化受损，影响骨的生长；第五，高血糖状态下糖基化终末产物在肾脏中的积累会导致肾小球病变，致其基底膜增厚，对钙、镁离子滤过增加，血钙磷降低，而机体内钙、磷异常影响其在骨骼中的沉积，继而诱发骨质疏松。

2.2.2 氧化应激与晚期氧化蛋白产物

氯化氧化反应在氧化应激过程中，会生成双酪氨酸蛋白交连物，能够抑制成骨细胞增值、分化与成型，晚期氧化蛋白产物特征与糖基化终末产物产物相似，其分泌量的增加会引起氧化损伤，抑制成骨细胞的增值、分化，在糖尿病骨质疏松的发展中，起着促进作用^[8]。

2.2.3 氧化应激与NF-κB

NF-κB在细胞凋亡、炎症反应、免疫应答上，均发挥着重要价值，氧化应激能够改变细胞内氧自由基水平，活化NF-κB，抑制骨形成蛋白生成。破骨细胞膜中的RANKL与RANK受体结合，释放出大量能改变IL-6转录的NF-κB，促进破骨细胞的分化、生长，而被改变转录的IL-6进一步活化NF-κB，加剧糖尿病骨质疏松的发展。

2.2.4 氧化应激与OPG/RANKL/RANK通路

近年来的研究显示，OPG/RANKL/RANK通路是在破骨细胞分化中的信号传导通路，而氧化应激与这些通路关系密切，其中，OPG、RANKL都属于配体，能够对破骨细胞活性产生调节作用，通过各类途径来促进破骨细胞活化。

3 结语

就当前来看，关于糖尿病骨质疏松的发生机理还未彻底阐述明确，而当前的主流研究普遍认为，由于糖尿病诱发的氧化应激会导致重骨组织遭到破坏，在这一病理过程中，氧化应激起着至关重要的作用^[9]。氧化应激水平也会随着患者血糖的升高而升高，从而促进糖尿病骨质疏松的发生及发展。因此，为了降低骨质疏松发生率，做好血糖控制工作显得尤为重要，而关于氧化应激与糖尿病骨质疏松症关系的研究进程，还处于初级阶段，在下一阶段，还需进一步深入。

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[通讯作者]E-mail:yxywangjian@163.com