直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎真实世界研究

王其亮

濉溪县人民医院 感染病科 安徽 淮北 235100

摘要

目的 观察直接抗病毒药物（DAA）治疗慢性丙型肝炎的疗效及安全性。

方法 60例HCVRNA阳性慢性丙型肝炎患者纳入研究，分别给予索磷布韦+达拉他韦，索磷布韦+雷迪帕维，索磷布韦+利巴韦林方案治疗，观察治疗4周，12周或者24周以及治疗结束后12周患者病毒学、生化学改变及临床安全性。

结果 60例患者，平均年龄34±23岁；索磷布韦+达拉他韦±利巴韦林治疗组，索磷布韦+雷迪帕维±利巴韦林治疗组，索磷布韦+利巴韦林治疗组12周治疗结束后持续性病毒应答率（SVR12）分别为100%(38/38),100%(18/18),75%(3/4)，60例患者治疗结束后累积持续性病毒学应答率为 98.33%,肝功能复常率100%，除5例出现一过性头晕、纳差、乏力外，无其他不良反应。

结论 DAA治疗慢性丙型肝炎，疗程短，疗效确切，耐受性好，不良反应少，耐受性好，值得临床推广使用。

关键词 丙型肝炎 直接抗病毒药物 疗效 安全性 持续性病毒学应答。

sofosbuvir-based interferon-free direct acting antiviral agents for patients with chronic hepatitis C virus infection: a real-world observational study.

Objective To observe the efficacy and safety of direct－acting antiviral agents (DDAs) in patients with chronic hepatitis C.

Methods patients with HCV RNA positive chronic hepatitis C in hospital of Suixi chounty from January,2015 thruoth December,2018 were enrolled in the study. Treatment regimens included sofosbuvir(SOF）/ledipasvir ,SOF plus daclatasvir ,SOF plus ribavirin.The virological, biochemical changes and clinical safety were observed after 4 weeks, 12 or 24 weeks of treatment and 12 weeks after treatment.

Results A total of 60 patients were included (aged 34±23 years).patients treated with sofosbuvir plus dacatavir, sofosbuvir pius ledipavir and sofosbuvir plus ribavirin had a SVR12 of 100%(38/38),100%(18/18),75%(3/4)，respectively.the cumulative rate of SVR12 was 98.33% in 60 patients after the end of treatment .Liver function recovery rate was 100%.There were no other adverse events except transient dizziness, poor appetite and fatigue in 5 patients.

Conclusions DAA is highly effective and safe in the treatment of chronic hepatitis C with short course of treatment, good tolerance

Keywords

Hepatitis C ；Direct-acting antivirals； efficacy； safety； SVR 12

2011年以来，国外丙型肝炎病毒（hepatitis C virus HCV）小分子药物的研发成功，使得丙肝患者治疗效果及预后发生重大的变化[1]，尤其2013年以来各种直接抗病毒药物（ direct-acting antivirals DAA）新药不断问世，并应用于临床，取得了显著的临床效果。由于受DAA药物的可及性影响，DAA药物国内真实世界的慢性丙型肝炎的临床相对较少，其在真实世界的研究一直是临床医师关注的问题。本文研究的目的是应用DAA治疗的慢性丙型肝炎，以观察其有效性及安全性。

一 研究对象和方法

1.资料来源：

研究对象为2018年1月-2019年6月我院感染病科诊治的慢性丙型肝炎病毒感染HCVRNA阳性病例。

研究方法：60例患者HCVRNA阳性丙型肝炎病毒感染者纳入研究，治疗前签署知情同意书，按照DAA药物的可及性，依据慢性丙肝治疗方案，以索磷布韦（Sofosbuvir SOF）为基础联合达拉他韦（Dacatavir DCA），雷迪帕维（Ledipavir LDV ），利巴韦林（Ribavirn RBV），分别组成Sofosbuvir+Dacatavir，Sofosbuvir+Ledipavir以及Sofosbuvir+Ribavirin三种治疗方案，观察患者治疗4周，12周或者24周时以及治疗结束后12周时患者病毒学、生化学改变及不良反应等。

统计学分析 应用spss16.0统计软件对数据进行分析，组间比较百分比以p<0.05 有统计学意义。

二 结果

基线特征

60例丙肝病毒感染中，男29例，女31例，平均年龄34±23岁，其中单纯慢性丙型肝炎病毒感染者50例，HIV/HCV合并感染者10例（10例患者均接受HAART治疗3-10年不等，方案为AZT/TDF+LAM+ NVP/EFV ）。60例患者中肝硬化病例(Child A级)6例，干扰素治疗复发7例，daa治疗复发1例，合并慢性房颤2例，合并高血压病1例。治疗前肾功能检测均正常范围，乙肝两对半检测，表面抗体阳性9例，表面抗体阴性51例。血常规53例正常，7例异常，7例异常血常规中6例合并肝硬化，1例合并原发性血小板减少症（骨穿病理证实）。

感染途径：60例丙肝病毒感染者中通过有偿献血途径感染丙肝病毒44例，输血感染6例，手术感染2例，静脉吸毒1人，不洁注射1人，不明原因6例。

基因型分布：60例患者中58例患者治疗前进行了基因分型，其中基因1型47例，基因2型9例，基因3型1例，基因4-6型1人。58例患者中18例患者进行了基因亚型鉴定，基因1b型、基因1a型 、基因2a型分别为14例，1例，3例。

方案选择：索磷布韦+达拉他韦治疗38例，索磷布韦+雷迪帕维治疗18例，索磷布韦+利巴韦林治疗4例。其中基因1型Sofosbuvir+dacatavir治疗31例，Sofosbuvir+Ledipavir方案治疗15例，Sofosbuvir+Ribavilin治疗1例；基因2型患者Sofosbuvir+Ribavilin 治疗3例，Sofosbuvir+dacatavir 3例，其余基因3型1例，基因4-6型1例以及未做基因分型者2例患者均接受Sofosbuvir+Dacatavir方案。合并肝硬化者Sofosbuvir+Ledipavir以及Sofosbuvir+Ledipavir均联合利巴韦林，利巴韦林剂量600mg/日。

血清生化指标 60例患者治疗前肝功能肝酶（ALT）正常24例，肝酶异常者36例；治疗4周时36例肝酶异常值34例患者肝酶复常。治疗12周时肝酶全部恢复正常。

病毒学指标及治疗结束后持续性病毒学应答率

59例患者在治疗4周，8周，12周，24周病毒检测均低于检测下线，其中1例基因1型肝硬化患者服用索磷布韦+利巴韦林治疗12周、24周时，病毒检测均低于检测下限，但在治疗结束后12周时，病毒检测再次检测到，复查后病毒依然阳性，证明复发。疗程结束后60例患者累积持续性病毒应答率（SVR₁₂）为 98.33%。

不良反应 除5例出现一过性头晕、纳差、乏力外，无其他不良反应。

三组患者daa治疗结束后持续性病毒学应答情况 图1

三组治疗方案患者病毒清除情况 图2

八 HIV/HCV合并感染与单纯HCV感染病毒学比较

10例HIV/HCV合并感染者均接受HAART治疗，方案是AZT/TDF+3TC+NVP/EFV,治疗3个月病毒阴转率100%，持续性病毒应答率（SVR12)100%;单纯性HCV感染病例50例，3个月病毒阴转率100%(10/10), 持续性病毒应答率 （SVR12）98%(49/50),两组无统计学差异（P>0.05).

三 讨论

丙型肝炎病毒是导致肝病和死亡的主要原因，全球约有1.7亿感染者。慢性丙型肝炎可导致肝纤维化、肝硬化、肝癌甚至死亡。慢性丙型肝炎的治疗方案经历了单一干扰素方案到联合利巴韦林为基础的治疗方案，再到以派罗欣干扰素（pegylated interferon PEG-IFN)联合利巴韦林为基础的方案，疗程由三个月到6个月再到12个月的演变，疗效也由最初20%左右，逐渐提高到50-60%[2]，但该方案存在明显的不足和缺陷，如疗程长，不良反应多，价格昂贵，患者依从性差，治疗结束后持续应答率低，治疗禁忌症多等。因此研发新的药物成为必然。2011年随着第一代蛋白酶抑制剂的研发成功，使得慢性丙型肝炎的治疗效有了明显的提高[3]，但是由于新研发的药物需要联合派罗欣和利巴韦林[4]，因此新方案虽然使得治疗效果有了提高，但是同样不能解决干扰素、利巴韦林的不良反应问题，同时第一代蛋白酶抑制剂同样存在发热，头痛、皮疹等不良反应。2013年以后，随着第二代、第三代直接抗病毒药物的研发成功，慢性丙肝的治疗得到快速的发展，新的药物以sofosbuvir为基础，分别联合dacatavir，ledipavir，simipvir，velpasvir等组成新的治疗方案，使得慢性丙型的治疗发生质的飞跃，新的药物的研发显著提高了慢性丙肝的治愈率，具有疗率高，疗程短，依从性好等优点[5]。

为探讨DAA药物对真实世界的疗效和安全性，我们对2018年以来在我院住院及门诊的患者采取自愿的原则进行DAA方案治疗。本研究所纳入的病例均为实验室确诊病例，根据药物的可及性分别给予三组不同的治疗方案。结果表明以sofosbuvir为基础的DAA治疗方案，具有较高的持续性病毒学应答率。Sofosbubir联合Ledipavir组，Sofosbuvir联合dacatavir 组无论是肝炎组还是肝硬化组12周治疗结束后持续性病毒学应答率（SVR12）均达到100%。Sofosbuvir联合利巴韦林组治疗4例患者，其中3例为基因2型丙肝患者，1例为基因1型肝硬化患者，3例基因2型患者12周治疗结束后，SVR12 100%，1例基因1型伴有肝硬化的丙肝患者治疗24周后复发。 对于DAA可及性受限的情况下，最早的指南推荐sofosbuvir联合利巴韦林可应用于基因1型代偿性肝硬化丙肝病例，疗程则延长到24周。该患者为本组研究病例中第一例daa治疗患者，当时只能获得sofosbuvir。从治疗结果看，24周疗程并不能阻止其复发，说明此方案不适合于基因1型丙肝病例尤其伴有代偿期肝硬化病例。同样，DAA在ALT的复常方面，同样显示较好的治疗效果。36例DAA治疗前ALT异常患者，4周DAA治疗，绝大部分患者肝酶恢复正常，治疗结束后全部恢复正常。说明DAA方案治疗HIV/HCV有显著的治疗效果，这与前期研究一致[6][7]。

慢性HCV感染的患者约有1/3的可能发展成为肝硬化，HIV/HCV合并感染的患者发展为肝硬化或者失代偿性肝病的风险是单纯性HCV感染者的3倍。为探讨DAA在慢性丙型肝炎及HIV/HCV合并感染中的安全性及疗效，L Milazzo等[8]对109例患者(单纯慢性丙型肝炎58例，HIV/HCV合并感染51例）进行前瞻性观察研究，结果HIV感染组和非感染12周治疗结束后持续性病毒学应答率分别为91%和96%，无明显差异，表明两组DAA治疗的丙肝病毒持续学应答率相似.本组资料中有10例HIV/HCV合并感染病例，根据基因型及药物的可及性，经过12周的DAA治疗后，SVR均为100%，治疗效果与上述研究结果一致。然而Gayam V等[9]研究的结果则相反。该研究为回顾性分析，327例患者纳入研究，其中253例为单纯慢性丙型肝炎患者，74例为HIV/HCV合并感染患者，12周治疗结束后持续性病毒学应答率为94%和84%，两组差异显著，因此还需要大样本数据进一步探讨其原因。

慢性丙型肝炎病毒合并艾滋病病毒感染患者的治疗比较复杂，同时治疗或者在(highly active anti-retroviral therapy HAART)治疗情况下开展慢性丙型肝炎的DAA治疗，要考虑药物的相互作用及不良反应的累加效应[10]。L Milazzo、Wyles D、Bhattacharya等三项研究仅仅针对无抗逆转录病毒治疗状况下的HIV/HCV合并感染者DAA的安全性和有效性进行研究，并没有涉及抗逆转录病毒药物与DAA药物之间的相互作用。王其亮等认为DAA与大多数抗逆转录药物之间存在不同的相互作用，但是使用以AZT/TDF+3TC+NVP/EFV的抗逆转录药物治疗与以SOF联合DCA以及SOF联合LDV治疗同时进行时相互作用较小，可以考虑不进行药物调整。就本研究而言，由于本组患者HAART治疗方案中不包含有蛋白酶抑制剂，故此在治疗过程中并没有对原来HAART方案进行调整，同时也没有发现明显的毒副作用[11][12]。尽管包含EFV、NVP的HAART方案有可能降低dacatavir的血药浓度，影响HCV的治疗效果，本组患者并没有对dacatavir的剂量进行调整，从治疗效果看，并没有对治疗结果产生明显的影响。Ledipavir具有潜在的增加TDF毒性的影响，一般治疗是要求检查肾脏功能，从本组患者治疗前后肾功能的结果来看，并没有发现明显的毒副作用，应该说短期来说两种药物合用也是安全的。Poizot-Martin I等[13]研究了不同抗逆转录药物与DAA药物之间的相互作用，比较了两种核苷类逆转录酶抑制剂分别联合蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂以及其他药物组成的方案，与sofosbuvir， sofosbuvir/ledipasvir , daclatasvir , ombitasvir/boosted paritaprevir (伴或不伴dasabuvir) 和simeprevir 等DAA药物同时治疗的相互作用，结果表明HAART与DAA之间的相互作用是可预料的，认为sofosbuvir/ledipasvir和sofosbuvir/daclatasvir 方案比较适用于HIV/HCV合并感染患者的丙型肝炎治疗。

DAA不仅同许多抗艾滋病药物之间存在相互作用，同一些抑酸药物、抗高血压药物、抗心律失常药物等[14]同样存在相互作用，因此在慢性丙型肝炎病人尤其是合并各种慢性病丙肝病人的治疗过程中应该给予高度重视。治疗前疾病史，服药史等需要充分的病情评估，并根据患者的具体情况制定个体化方案，选择合适的DAA药物。本组病例有2例慢性房颤患者，1例高血压患者，在DAA治疗前充分与患者沟通，详细了解患者是否服药以及服用什么药物，是否同拟实施的DAA方案具有潜在的相互作用等做了充分的治疗前沟通与准备。有效的避免了可能存现的相互作用或者不良反应。

DAA药物不良反应较少，常见的是上腹部不适，腹泻，头晕，乏力等，尤其合并利巴韦林时。本组患者绝大多数患者耐受性良好，仅有5例患者出现不同程度的一过性纳差、乏力、头晕等。

总之，DAA治疗慢性丙型肝炎在真实世界中显示较高的持续型病毒学应答率，不但疗效确切，而且患者不良反应少，耐受性好，值得临床推广。

参考资料

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14.HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C | © 2014-2018 AASLD and IDSA.

作者简介：王其亮 （1969-），男，大学，主任医师，研究方向：艾滋病及病毒性肝炎诊疗

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