百草枯中毒肺间质纤维化机制与治疗的临床进展

百草枯中毒肺间质纤维化机制与治疗的临床进展

张若斌

山东省济南市商河县人民医院急诊科， 山东 济南 251600

摘要：百草枯（PQ）是一种有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂。经口服、呼吸道吸入、皮肤吸收等方式是造成百草枯急性中毒几种常见原因，其中口服中毒最为多见。本文的写作目的主要探讨百草枯中毒(PQP)致肺纤维化形成机制。方法 X线检查确诊有肺纤维化的患者，取痰涂片行铁染色，显微镜下查找含铁血黄素巨噬细胞颗粒。结果 PQP患者，X线检查确诊肺纤维化，取痰涂片行铁染色，显微镜下可见大量含铁血黄素巨噬细胞颗粒。结论 在百草枯中毒机制中，含铁血黄素巨吃噬细胞颗粒在肺组织间质大量沉积，促使肺纤维化形成可成为百草枯中致肺纤维化形成机制之一。

关键词：百草枯；治疗； 

百草枯又名对草快、克芜踪，其化学名：1,1’-二甲基-4,4-联吡啶二氯化物，属有机杂环类触杀、灭生型高毒除草剂，口服致死量20mg/kg，且无特效解毒剂，目前临床治疗效果甚差，其中多脏器功能衰竭和肺纤维化是导致患者死亡的主要原因。积极探索PQ中毒后肺损伤机制，并寻求有效的治疗手段已成为救治PQ中毒的研究热点。本文就近年来PQ中毒肺损伤机制和治疗进展综述如下： 1 百草枯中毒致肺纤维化的机制  1.1 氧化损伤  百草枯进入体内，通过氧化还原反应和单电子传递反应，生成大量超氧离子（O-），OH-和H2O2等活性氧自由基，使细胞内抗氧化酶系耗竭，膜脂质损害严重，进而引起肺泡I型和II型上皮细胞结构和功能的改变。主要表现为肺组织水肿、充血、肺泡壁增厚，肺泡内的渗出物大量增加，之后渗出物逐渐机化，出现间质成纤维细胞和单核细胞浸润增生，肺间质增厚，引起肺组织的纤维化和实变。  1.2 炎性介质释放引发MODS  百草枯进入体内通过单电子传递反应和氧化还原反应，生成超氧离子，激活大量炎症细胞聚集，释放血小板生长因子，白介素-1，白介素-2，白介素-6，白介素-10和肿瘤坏死因子等介导发生全身炎症反应综合征（SIRS），继而引起全身多组织器官功能的损伤，最终导MODS。  2 百草枯中毒的临床表现 2.1 一般表现

口服百草枯后可致口腔、舌咽以及食管黏膜糜烂或溃疡，严重者可出现穿孔；还可有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难等。口服百草枯<20 mg／kg，临床症状不典型或仅限于胃肠道症状，预后较好；口服百草枯20～40 mg／kg，患者多出现肾衰竭及肺纤维化，多数于2～3周后死亡；口服百草枯>40 mg／kg，可迅速出现包括循环衰竭在内的多脏器功能衰竭，晚期肺纤维化可致呼吸衰竭。有报道给鼠灌服百草枯(364 mg／kg)，数小时内小鼠死亡，病理发现心肌组织水肿、充血、出血等，且小鼠心肌组织百草枯浓度与存活时间呈负相关。 2.2 影像学特征

早期(3 d内)主要表现为肺纹理增多、磨玻璃样改变、胸膜下线和心脏增大；早q期(4～7 d)主要表现为磨玻璃样改变、肺间质纤维化、胸膜下线、胸腔积液和心脏增大；中期(8～14 d)主要表现为肺纹理增多、磨玻璃样改变、肺间质纤维化、胸膜下线、胸膜增厚、心脏增大；中后期(15～28 d)主要表现为磨玻璃样改变、肺间质纤维化、胸膜下线、胸膜增厚；后期(>28 d)则以肺间质纤维化、胸膜下线多见。  3百草枯中毒致肺纤维化的治疗 

（1）加强医患对PQ中毒认识，并作及早处置：中毒后多数患者无不适症状，实验室检查也无特殊表现，易被患方及缺乏临床经验的医护人员忽视，延误最佳抢救时间。但在尚无特效解毒药的情况下，救治成功的关键在于服毒后第一时间的失活和吸附处理以减少PQ的吸收。  （2）减少PQ的吸收、促进其排泄：经口摄入PQ患者宜早期彻底洗胃，可使用2%碳酸氢钠溶液、1%皂土溶液或3%漂白土混悬液。由于PQ对粘膜有腐蚀性，易导致穿孔，洗胃时需谨慎操作。洗胃结束后建议注入15%漂白土混悬液、活性碳及双八面蒙脱石散行吸附治疗。皮肤接触中毒者用肥皂水彻底清洗皮肤；眼睛污染者立即用清水反复冲洗干净。由于摄入的PQ在胃内吸收较少，大部分在肠内吸收，故中毒后的导泻很重要。洗胃结束后注入15%的漂白土混悬液500ml或100g活性碳等吸附剂配合25%硫酸镁40ml或20%甘露醇250ml行导泻作用肯定。研究表明矿物质吸附剂沸石ZSM-5的疗效也较好。  （3）血液净化：血液净化是治疗PQ中毒的重要手段。用于PQ中毒的血液净化手段有：血液透析（HD）、血液灌流（HP）、血浆置换（PE）。相比之下，HP为优，其次PE，再则为HD。Dinis-oliveira认为HP是目前体外消除PQ中毒惟一有效的净化手段。国内林涛等也认为PQ中毒者给行上述三种血液净化方法，其中强化HP，2次/日，连用3天联合甲泼尼龙冲击治疗，在三种方法中疗效最显著。 （4）　清除氧自由基治疗：国内依达拉奉、还原型谷胱甘肽、N-乙酰-L-半胱氨酸、超氧化物岐化酶、维生素C、E等抗氧化剂在临床上都有应用。Venkatesan发现姜黄能治疗PQ中毒，可能和其抗氧化性以及减少中性粒细胞肺部浸润有关。另有研究显示茶多酚、丹参、绿茶、银杏叶等中药或其成分在抗氧化损伤中有一定作用。 

（5） 减少毒物吸收和快速清除体内毒物：除洗胃、催吐、导泄、利尿促排泄等常规方法外，目前常采用血液透析及血液灌流术联合治疗。  （6）糖皮质激素和免疫抑制剂 ：　糖皮质激素可减少中性粒细胞聚集到炎症损伤区，抑制肺泡II型细胞增殖、胶原过度沉积、肺组织重构，同时可以抑制细胞对百草枯的吸收。环磷酰胺有广泛的免疫调节作用，影响自身免疫，减轻炎症反应，并通过减少白细胞减轻其诱导肺部炎症。Afzali和 Gholyaf[通过临床上早期联合应用甲泼尼龙、环磷酰胺治疗百草枯中毒患者，可减少肺纤维化发生，能有效抑制呼吸衰竭的发生，大大减轻了百草枯中毒的死亡率。  （7）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB） 血管紧张素II受体拮抗剂可阻断局部组织血管紧张素系统，可能通过抑制TGF-β，ECM，MMP-2和MMP-9的表达，促进PGE2合成及抑制炎症反应等机制，及其他各种影响因子的作用而起到减少成纤维细胞增加和胶原合成，减缓肺间质纤维化的功效。 　

总结：百草枯中毒目前无特效治疗方法，一旦百草枯对机体的损害启动，所有的治疗方法均难以改善患者预后，目前众多的治疗方法，都是处于探索中。作为医护人员，一方面加强基础研究，继续努力寻找治疗百草枯中毒的更有效的治疗办法，增加患者的存活率。另一方面呼吁国家加强对百草枯的生产、销售和使用各个环节的严格限制管理，此外在产品中强制加入催吐剂、臭味剂、警示色等也有一定作用。

参考文献：  [1] Yasaka T，Okudaira K，Fujito H，et a1.Further studies of lipid peroxidation in human paraquat poisoning [J].Arch Intern Med，1986，146（4）：681-685.  [2] 王浩凌，谢敏，刘涛.C干扰素对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的干预作用.中国呼吸与危重监护杂志， 2007， 6： 105-109.  [3] Verrecchia F， Mauviel A. Transforming growth factor-beta and fibrosis[J]. World Journal of Gastroenterology， 2007， 13（22）： 3056-62.