乳腺癌Her-2基因表达与临床病理因素关系的研究进展彭丽萍

乳腺癌Her-2基因表达与临床病理因素关系的研究进展彭丽萍

彭丽萍1唐培志2谭敦勇1

彭丽萍1唐培志2谭敦勇1

1.吉首大学医学院湖南湘西416000；2.湘西自治州人民医院湖南湘西416000

摘要：人表皮生长因子受体-2（Her-2）基因是目前临床上用于乳腺癌靶向治疗最重要的基因，研究它的表达特性在乳腺外科领域有着举足轻重的地位。Her-2基因的表达不仅用于乳腺癌的分子分型，以及指导手术前后的靶向治疗，而且可以评估乳腺癌患者的预后。近年来国内外研究热点在于Her-2基因的表达与乳腺癌病理相关临床因素关系的探讨，它们之间关系的探讨一方面对协助判断乳腺癌患者的病理类型及临床分期有极大的帮助，而且通过了解一个乳腺癌患者的病理特征，可反过来评估它的Her-2基因状态，不失为Her-2基因状态评估提供另一条重要的方法，本文中作者就Her-2基因的表达与乳腺癌临床病理相关因素的关系的研究作一综述。

关键词：乳腺癌；Her-2基因；病理因素

ResearchProgressonRelationshipbetweenHer-2GeneExpressionandClinicopathologicalFactorsinBreastCancer

PengLiping，WangQing，TangPuzhi

SchoolofMedicine，JishouUniversity，Jishou416000，Hunan，China

Abstract：Thehumanepidermalgrowthfactorreceptor-2（Her-2）geneiscurrentlythemostclinicallyimportantgenetargetedtherapyforbreastcancer.Itsexpressionprofileplaysanimportantroleinthefieldofbreastsurgery.TheexpressionofHer-2geneisnotonlyusedforthemoleculartypingofbreastcancer，butalsoforthetargetedtherapybeforeandaftersurgery，andtheprognosisofbreastcancerpatientscanbeevaluated.Inrecentyears，theresearchfocusathomeandabroadfocusesontherelationshipbetweentheexpressionofHer-2geneandclinicalfactorsrelatedtobreastcancerpathology.Therelationshipbetweenthemisofgreathelptodeterminethepathologicaltypeandclinicalstageofbreastcancerpatientsontheonehand，Andbyunderstandingthepathologicalfeaturesofapatientwithbreastcancer，Her-2genestatuscanbeevaluatedinturn，providinganotherimportantmethodforevaluatingHer-2status.Inthispaper，wereporttherelationshipbetweenHer-2geneexpressionandbreastcancerTosummarizetheresearchontherelationshipbetweenclinicopathologicalfactors.

Keywords：breastcancer；Her-2gene；pathologicalfactors

乳腺癌Her-2基因定位于染色体17q21，它是编码Her-2/neu蛋白的原癌基因。目前的研究一致认为Her-2基因的表达与乳腺癌的侵袭性高，易于内脏转移和生存期短等不良的预后有关，甚至把它作为影响乳腺癌预后的独立预测因子[1]。正常细胞中，Her-2基因只有2个拷贝数目，如果Her-2基因扩增的话，将会导致转录上调，从而导致蛋白质的合成，其结果是驱动带有此异常分子改变的癌细胞大量的增殖[2]。目前的研究发现Her-2基因在约25%-30%乳腺癌患者中表达，它的表达一方面是在于对乳腺癌进行分子分型，如管腔B乳腺癌亚型（LuminalB-Like）、Her-2过表达型乳腺癌（ERBB2+型）均表达Her-2基因。另一方面，许多研究认为Her-2基因表达与乳腺癌患者的复发转移有很大关系，复发转移性乳腺癌出现在内脏部位，如脑转移、肺转移等[3]，往往都伴有Her-2基因的过表达。所以对于有Her-2基因阳性表达的乳腺癌患者来说，预示着不良的预后。而临床实践中观察到预后不好的乳腺癌往往有着更差的病理类型，更多的腋窝淋巴结转移率以及更高的病理分期，所以Her-2基因与乳腺癌临床病理相关因素关系的探讨很有必要，是不是Her-2基因表达对相关病理因素有影响，抑或不同的病理关系Her-2基因表达不同？这两者之间的必定存在着密切的关系，有着深远的临床研究价值。

1乳腺癌患者年龄与Her-2基因阳性表达的关系

目前国内外研究证实年龄与很多恶性肿瘤预后有着密切的关系。发病年龄越来越低，这部分患者往往临床上预后不佳。所谓青年乳腺癌，现在一直认为的标准是≤35岁，它占同期数量乳腺癌的比例约5%～20%[4-5]。国内张军强等研究发现，年龄小于30岁及年龄在31～35岁之间的青年乳腺癌患者，其肿瘤直径＞5cm的比例分别为10.87%和9.43%。显著高于年龄在35岁以上的患者，且年龄小于30岁及年龄在31～35岁之间的乳腺癌患者有着更高的腋窝淋巴结转移率。而进一步对这两个年龄组检测Her-2基因表达水平后发现，30岁和年龄在31～35岁之间的患者Her-2基因的阳性表达显著高于≥35岁的患者（P≤0.01）[6]。与此相一致的研究还有国内王宁等人所做的大样本数据研究。他们选取了2232例乳腺癌患者，按照年龄分为六个小组，经过统计发现≤35岁乳腺癌患者所在组Her-2基因阳性的表达高于≥35岁的患者，检验水准α＝0.05时，P＝0.030[7]。大量的文献记载确实青年乳腺癌患者的Her-2基因阳性表达比例要更高，那么原因到底是什么呢？我们认为青年乳腺癌发病年龄较轻，有着更高的基因突变可能，特别是伴有BRCA1/BRCA2基因突变的患者，BRCA基因是目前乳腺癌基因研究的热点。BRCA基因突变的患者有着更高的淋巴结转移率以及更差的组织学类别，她们的发病年龄往往较轻。分析其机制是，BRCA-1基因的突变，与乳腺癌的发生有着密切的关系，它在乳腺癌的发生、发展中可能与HER-2基因扩增有关。如一些促癌因素的影响，包括环境、遗传、饮食等等，它们能够促进HER-2基因扩增或过表达，其后果是产生大量的促分裂因子，而促分裂因子抑制了BRCA-1基因抑癌表达，或者促使它突变，BRCA-1表达的逐渐减少甚至完全消失，抑制细胞成熟，促进了细胞分裂，从而使得细胞分裂失控，慢慢形成恶性肿瘤。所以青年乳腺癌HER-2基因表达率高与此种因素有着密不可分的关系[8-9]。而抑有少数几篇研究报告认为HER-2基因的表达与乳腺癌年龄分布没有明确的关系，如梁秀清等人对77例≤35岁乳腺癌患者所做的研究，结果认为这部分患者HER-2基因表达比例与其他年龄组差不多，并没有明显差异[10]。但是作者在最后认为所纳入的样本量较小，不足以评估总体的特征。

所以，根据大部分文献研究结果，可以认为年龄确实是乳腺癌患者HER-2基因阳性表达的影响因素之一，往往青年乳腺癌患者HER-2基因过表达，与其不良的预后有着密切的关系，所以临床上对于青年乳腺癌患者一定要准确检测HER-2基因表达情况，不能对病情及复发风险做过低的评估，在没有HER-2基因检测条件的医院，要按照HER-2基因阳性表达做好靶向治疗的准备，对综合性治疗提供依据。

2乳腺癌患者ER、PR与Her-2阳性表达的关系

目前关于乳腺癌雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与Her-2阳性的表达存在着两派相反的论点。一方认为Her-2的表达与ER、PR的表达无明显相关，比RosenthalSI等人的研究为代表[11]。而有很多文献研究却认为Her-2阳性表达与ER、PR表达有着密切的关系。其中有代表性的研究认为Her-2阳性表达类型的乳腺癌患者容易出现内脏转移，且容易出现多发转移。在所有的分子分型中LuminalA型乳腺癌受体变异率最高，而表达Her-2的乳腺癌变异率最低。这意味着在复发转移性乳腺癌当中，ER、PR阴转率高于阳转率，Her-2阳转率高于阴转率，这是个危险的信号[12]。另外有更深入的研究显示乳腺癌原发灶与转移灶之间激素受体及Her-2表达状况存在差异，ER阴转阳或者阳转阴比例约为20%，PR约为20%，Her-2约为15%。可能乳腺癌原发灶中存在小部分负责转移的细胞，这些克隆细胞不易被检测到，可能有不同于大多数细胞的遗传特征，乳腺癌复发转移时，HR易丢失，预后差[13]。综上分析其原因可能有：①肿瘤本身的一致性及生物学特性决定的；②可能为抗肿瘤治疗的影响，特别是以蒽环类化疗药为代表，Her-2的不一致性可能和曲妥珠单抗治疗相关；③检测结果的影响。

所以我们还是认同目前主流的关系，ER、PR的表达与Her-2阳性表达存在着某种关系，它们都是乳腺癌分子分型的标志，一般ER、PR的表达与Her-2阳性表达存在着负相关，这也在临床实践中多次被证明。

3乳腺癌患者原发病灶大小及腋窝淋巴结转移水平与Her-2阳性表达的关系

肿瘤大小与Her-2阳性表达据文献报道不一定成正线性相关。廖仕罛等人的研究发现，Her-2过表达型乳腺癌在肿瘤直径上以2-5cm为主，肿瘤位置主要位于外上象限[14]。Lee等人研究揭示出另一种观点，他们认为肿瘤直径不会影响到Her-2的表达，此两者之间不存在相互依存的关系[15-16]。但是目前还没有文献记载肿瘤大小与Her-2表达水平之间呈正相关，所以不能认为肿瘤越大，Her-2表达可能越多。与此不同的是大量的研究证据证明，Her-2表达水平与腋窝淋巴结转移呈正相关。腋窝淋巴结转移数目越多，Her-2表达越多。区域淋巴结表达水平是Her-2阳性乳腺癌的无病生存率（DFS）的独立危险因素[17]。国内周兴等人回顾性分析162例乳腺癌病人的资料发现Her-2过表达型乳腺癌淋巴转移率最高，≥4枚淋巴结转移患者，Her-2比例最高（达到80%）[18]，这与临床观察基本一致。往往Her-2表达阳性的患者发生淋巴结转移的数目较多，原因可能有以下两种：①Her-2的过表达主要是促进了乳癌细胞对于腋窝及区域淋巴结内皮细胞的浸润，这种情况将进一步促进淋巴结的转移；②Her-2的高表达，又能够通过加剧乳腺癌细胞对乳腺小叶以及乳腺间质成分的侵袭，从而导致乳腺癌TNM分期的升高[19]。所以总结多项研究表明，Her-2的高表达是腋窝淋巴结多发转移的不良信号，并且是呈正相关性，Her-2过表达容易出现淋巴结转移，淋巴结转移越多复发实践越早，越容易出现远处器官转移[20-21]。

4乳腺癌其他病理学因素与Her-2阳性表达的关系

以上论述已经提到，Her-2阳性表达常见于临床分期较晚的患者。Wang等人通过回顾性分析2118例乳腺癌患者的术后病理学资料发现Her-2过表达术后病理组织III级患者较其他类型多见，比例约为51.06%[22]。组织学分级越高Her-2表达越多。也有文献进一步研究发现Her-2阳性表达的乳腺癌患者，病理类型多见于浸润性导管癌，而TNM分期多见于II-III期[23]。其他关于Her-2与乳腺癌关系的研究主要有月经状态、Ki-67水平已经原发病灶中有无脉管内癌栓等。比如有很多研究认为Her-2表达与患者月经状态没有关系。国内王鸿雁等人通过对55例乳腺癌患者Her-2基因表达分析发现其与患者月经状态无关，还有应香岚等人通过对256例乳腺癌Her-2表达与月经状态关系研究也说明，这二者之间没有相关关系[24-25]。另外还发现Her-2过表达乳腺癌患者及其复发患者均有较高的增殖细胞和抗原（Ki-67）水平，往往Her-2阳性表达率高的乳腺癌患者其Ki-67也较高，这部分乳腺癌患者肿瘤生长迅速，对化疗敏感，但更容易出现复发和转移[26]。苏静等人纳入41例乳腺癌患者进行分析发现，凡是有肿瘤原发灶脉管内癌栓的患者其Her-2都是阳性表达，这一点与无脉管内癌栓的患者不同[27]，而另有一篇相似的研究报道，该研究纳入50例乳腺癌患者研究得出同样凡是有肿瘤原发灶脉管内癌栓的患者其Her-2都是阳性表达[28]。我们分析作为Her-2阳性表达的乳腺癌，其在基因水平上与其他类型乳腺癌不同，通常伴随着高的Ki-67指数，所以此部分乳腺癌患者进展的更快，通常伴有脉管内癌浸润，预后较差，往往于2年内出现肿瘤的复发和转移，病死率较高，生存率较低。

综上所述，乳腺癌Her-2的表达具有不同于Her-2阴性乳腺癌的生物学特点，它们往往在乳腺癌的临床病理学相关因素中存在着本质的差别。而通过研究分析临床各病理因素与乳腺癌Her-2阳性表达之间的关系对于协助判断乳腺癌各病理特征及其预后分析，提前行治疗干预具有十分重要的临床意义，值得在临床上推广应用。

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