ACEI类药物及MMP7在肾脏纤维化大鼠模型中的作用文献综述

ACEI类药物及MMP7在肾脏纤维化大鼠模型中的作用文献综述

杨舒贺康晓明杨松聂晶

佳木斯大学附属第一医院黑龙江佳木斯154002

摘要：慢性肾病（CKD）是一个全球性问题。全球疾病2013（GBD2013）研究报告称，CKD是过去23年中死亡率最高的非传染性死因。随着时间的推移，共计有15％至20％的CKD患者可能有逐渐丧失肾功能的风险，并且发展为终末期肾病（ESRD）。肾脏纤维化是ESRD的主要病理生理基础，防治肾脏纤维化是延缓终末期肾病的重要方法。本文就国内外对于ACEI类药物及MMP7因子的相关研究进行文献综述总结，探究是否ACEI类药物可作用于MMP7进而对肾纤维化进程产生影响。

关键词：ACEI类药物；肾功能衰竭；肾脏纤维化；MMP7

1.ACEI类药物

肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）广泛存在于局部组织，局部RAAS与组织纤维化关系密切。ACEI类及血管紧张素受体阻滞剂（ARB类）两种药物均可产生阻断血管紧张素II的作用，但ACEI的特点是通过减少缓激肽降解，释放一氧化氮和前列腺素进而使血管舒张[1]。

1.1.ACEI类药物与纤维化

有试验证实ACEI对大鼠背侧伤口的伤口愈合和瘢痕形成的影响，并且已经证明了ACEI和TGF-β1的相互作用。ACEI类可通过经典和非经典TGF-β1途径的抑制进而调节SMAD2/3和TAK1的磷酸化。当使用用TGF-β1刺激细胞时ACEI可降低小鼠成纤维细胞的增殖进而可以减少异常的伤口愈合和纤维化的发展。

2.ACEI类药物与肾脏纤维化

RAS阻滞被认为可以减慢慢性肾病（CKD）患者的肾脏进展。无论CKD的潜在病因如何，注意力主要集中在控制血压（BP）和降低尿蛋白排泄，ACEI可引起肾脏出球小动脉的优先舒张，从而降低肾小球的滤过压力，进而发挥作用。

3.肾纤维化大鼠模型

UUO诱导单核细胞肾脏浸润，肾小管细胞凋亡，肾小管萎缩，间质纤维化和TGFβ过度表达，肾素mRNA（RENmRNA）表达增加，血管紧张素II（AII）和醛固酮血清水平升高。UUO引起持续的肾小球缺血，这与肾素血管紧张素系统（RAS）的激活有关。炎性细胞释放转化生长因子β（TGFβ）促进肾小管上皮细胞的上皮间质转变，同时成纤维细胞合成应力纤维和存款的细胞外基质从而导致进行性间质性纤维化。

3.1.MMP7

MMP-7也称为基质溶素，是分泌的锌和钙依赖性内肽酶。MMP-7可降解广泛的细胞外基质成分，切割其他底物，如细胞相关的Fas配体和E-钙粘蛋白，并激活其他蛋白酶。

3.2.MMP7与纤维化的关系

MMP-7在肺纤维化中的潜在作用最初是通过对人类纤维化肺样品进行基因表达分析确定的。MMP-7的发现表明它具有促纤维化功能和抗纤维化功能，并且这些相反的功能在时间上是分开的。早期，MMP-7通过促进嗜中性粒细胞内流和活化而在先天反应中起作用，导致侧支上皮损伤和增强的纤维化环境。之后，上皮衍生的MMP-7通过吸引免疫抑制性白细胞的涌入来促进分解。

3.3.MMP7与肾纤维化

在肾损伤和纤维化中，在肾小管细胞的EMT过程中，上皮粘附特性的丧失，从头α-SMA表达和肌动蛋白重组，管状基底膜的破坏以及增强的细胞迁移发生。MMP7以其作用位点多，参与多种肾纤维化机制，具体机制通路简述如下：

机制1.另有PetraSimic]实验证实在乳腺癌组织中SIRT1通过将Smad4脱乙酰化并抑制TGF-β信号传导对MMP7的作用来减少癌症和纤维化中的EMT，结果表明SIRT1/Smad4/β-catenin轴可能是EMT驱动的疾病的靶标。

机制2.具有细胞毒性的自然杀伤细胞，可通过产生特异性自身抗体，即C57BL基因及CD8基因切除小鼠表达高水平的MMP7mRNA，此项结果其与特异性抗体的高血清滴度相关，加重局部炎症反应。

机制3.临床横断面研究，在小鼠中，MMP-7的敲除改善了由阻塞性损伤诱导的纤维化病变和基质基因的表达。在体外，MMP-7蛋白水解降解近端小管细胞中的E-钙粘着蛋白。阻断性损伤后体内药物抑制MMP-7可减少体内肾脏纤维化损伤。这些结果表明MMP7是经典Wnt/β-连环蛋白信号传导的转录靶标。

机制4.通过建立糖尿病肾组织纤维化大鼠模型实验发现，在H2S+STZ组肾组织纤维化及Ⅳ型胶原表达改善，24h尿蛋白减少，自噬表达水平下降相关蛋白，AKT，TGF-β1和NF-κB蛋白表达水平显着降低，总之，H2S可以通过抑制自噬，上调SOD和下调AKT，TGF-β1和NF-κB来改善肾组织纤维化，起作用与MMP7的调节相关[2]。

讨论：肾脏纤维化是各种病因导致急慢性肾脏疾病的终末阶段，探究各种药物及因子对肾纤维化进程的影响，为临床治疗及延缓肾脏疾病的转归提供依据。本文通过对近5年国内外纤维化方向研究简要总结出现证实ACEI类药物的作用及其参与肾纤维的各种机制，另外MMP7亦可参与多种通路对纤维化产生影响，鉴阅国内外文献，尚未有ACEI类药物与MMP7直接相关性报道，因此，应用临床及动物模型探究ACEI类对于MMP7的作用机制是接下来亟需解决的问题。

参考文献：

[1]曹新营熊世熙王海蓉等.不同ACEI类药物对糖尿病大鼠心肌间质纤维化的影响.河北医药2010年1月第32卷第1期HebeiMedicalJournal，2010，Vol32JanNo.1

[2]MatthewGiannandrea，WilliamC.Parks.persefunctionsofmatrixmetalloproteinasesduringfibrosisDisModelMech.2014Feb；7（2）：193–203.

作者简介：杨舒贺（1993-），女，黑龙江省鸡西人，硕士研究生，研究方向：儿童心脏及肾脏疾病。

通讯作者：康晓明（1962-），女，黑龙江省佳木斯人，主任医师，教授，研究方向：儿童心脏及肾脏疾病。邮箱：kanglaoshi@163.com.