间隙链接蛋白在乳头状甲状腺癌中的研究进展

间隙链接蛋白在乳头状甲状腺癌中的研究进展

胡永进

北辰医院肿瘤科300400

摘要：目前，甲状腺癌发病率越来越高。甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见的一种类型，约占甲状腺癌的85%。细胞缝隙连接（gapjunction，CJ）是细胞间普遍存在的一种通讯方式，参与调节细胞增殖、凋亡等表型，对内环境的稳定也起作用。近来研究发现，多种肿瘤的发生和转化与Cx的表达异常和CJJC损伤紧密相关，Cx家族中的Cx43较受关注，分布广泛且功能最为复杂和重要。间隙链接蛋白在乳头状甲状腺癌中低表达，其有效的检测不仅有助于乳头状甲状腺癌的早期诊断及甲状腺良、恶性疾病的鉴别，也有助于其治疗及判断预后。本综述旨在系统讨论间隙链接蛋白在乳头状甲状腺癌中的研究进展，可以对疾病的认识和进一步研究提供参考。

关键词：乳头状甲状腺癌；间隙链接蛋白；研究进展

甲状腺乳头状癌（PapillarythyroidcarcinomaPTC）是多种基因相互作用的结果，发生机制较为复杂。其诊断主要依据是特征性细胞核形态以及乳头状结构。任何年龄均可发病，多见于儿童或年轻（40岁前）女性[1-2]。近来研究发现，多种肿瘤的发生和转化与Cx的表达异常密切相关，在某些肿瘤的表达量与恶性程度呈负相关。而Cx家族中的细胞间隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）较受关注，研究发现多种恶性肿瘤的发生与Cx43的低表达相关，因此研究Cx43的表达机制有望成为新的肿瘤治疗手段[3]。关于间隙链接蛋白对PTC的研究有一些进展，现做以下综述。

1.间隙链接蛋白的结构、分布及功能

Cx家族中的细胞间隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）较受关注，存在两个基因位点：5号及6号染色体上，又称间隙链接蛋白1（CJA1），分布广泛且功能最为复杂和重要，相对分子质量为43000，主要分布在间质及上皮细胞，是哺乳动物心肌中最主要的Cx。研究表明Cx43为PTC的连接通讯点。而Cx43磷酸化是细胞间隙连结通讯（gapjunctionintercellularcommunication，CJIC）分布转化改变的手段。王君等［4］发现当在甲状腺癌细胞中过表达Cx43时，此细胞对肿瘤坏死因子的反应性会明显提高，从而加速癌细胞凋亡。据报道Cx43可被蛋白激酶磷酸化，但具体机制不明。磷酸化是指在蛋白质或其他类型分子上，加入或去掉一个磷酸（PO4）基团，从而改变了其部分原有的结构和功能。研究表明Cx43在稳态中发生主要的共价修饰就是多种磷酸化，作用区域在C端，受到多种蛋白激酶调节，对CJ通道组装和调节发挥至关重要的作用[5]。

2间隙链接蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达研究

有研究显示当上调Cx43基因表达时，肿瘤细胞的增殖受到抑制，与此同时细胞凋亡率相应增加，侵袭能力降低，这提示当上调Cx43表达时能使人甲状腺乳头癌TPC－1细胞裸鼠移植瘤的生长受到抑制，从而使瘤体对放射的敏感性增强，相反下调Cx43表达则使肿瘤对辐射产生抗拒。还有研究发现经过临床病理学标本检测人乳头瘤状甲状腺癌细胞组织与癌旁组织比较Cx43基因异常低表达，CCK8，克隆形成实验，TUNEL法凋亡实验结果显示上调Cx43时与对照组比较TPC－1细胞生长缓慢，凋亡增强，下调时结果则相反。研究结果显示：Cx43基因表达经过双向调控后其表达受到明显影响，即当Cx43基因表达被下调时，其在人甲状腺乳头癌TPC－1细胞内的表达明显降低，相反上调Cx43基因的表达时，其表达明显增高。这些都能说明Cx43在PTC中为抑癌基因。当Cx43发生磷酸化时，导致细胞间隙连接功能损伤，使其抑癌作用受到限制，致使甲状腺乳头癌TPC－1细胞增殖加快，凋亡受到抑制，促使甲状腺乳头癌的发生[6]。

3.讨论

PTC是一种低度恶性的肿瘤，临床上主要症状为缓慢生长的甲状腺肿块，并伴有区域淋巴结转移的倾向。目前甲状腺乳头状癌的治疗方法有彻底手术切除、甲状腺激素抑制治疗、同位素碘131治疗和辅助放射治疗[7]。经过良好的治疗，甲状腺乳头癌一般有良好的预后，但有部分乳头状癌有较高的侵袭性，最终可分化低分化甲状腺癌，导致生存率和生存质量的下降。然而放并非对所用病患均有效，许多肿瘤因存在个体差异对射线的敏感性并不高，即使加大射线剂量治疗效果也不会非常满意，而且随着射线剂量的增大其对机体的伤害也大大增加。因此，如何在射线剂量一定的条件下使放射敏感性增加成为临床研究的新热点。

甲状腺乳头癌的发生和发展涉及多基因多步骤参与，机制复杂。近来研究发现，多种肿瘤的发生和转化与Cx的表达异常和CJJC损伤紧密相关，Cx家族中的Cx43较受关注，分布广泛且功能最为复杂和重要，是PTC的连接通讯点。综上所述，Cx43广泛参与多种生理和病理过程，在细胞生长和凋亡、细胞黏附、血管形成和肿瘤的浸润与转移等方面发挥重要作用。其确切机理尚未完全清晰，其抑制剂联合其他化疗药物抗肿瘤的作用也需深入研究。因此，需更进一步研究Cx43与PTC发病的机制，为PTC的预防、诊断和治疗寻找新的途径。

参考文献：

[1]张亘，黄燕红，李静.磷酸化P53与ERα在乳头状甲状腺癌中的相关性研究[J].中国医科大学学报，2015，44（1）：51-54.

[2]TielensET，ShermanSI，HrubanRH，etal.Follicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma.Aclinicopathologicstudy[J].Cancer，2015，73（2）：424-431.

[3]周衍，田俊，肖景榕.乳头状甲状腺癌患病影响因素病例对照研究[J].中国公共卫生，2016，32（11）：1535-1539.

[4]王君，卞修武，余时沧.间隙连接蛋白43羧基端在恶性肿瘤中的作用及机制[J].中国细胞生物学学报，2015（3）：391-397.

[5]VergeJ，GuixáJ，AlejoM，etal.Cervicalcysticlymphnodemetastasisasfirstmanifestationofoccultpapillarythyroidcarcinoma：reportofsevencases.[J].Head&Neck，2015，21（4）：370-374.

[6]毛冲舟，何海山，杜尖，等.Twist1通过NF-κB信号通路对人乳头状甲状腺癌上皮-间质转化的调控机制研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（14）：1369-1373.

[7]KueferMU，MoinuddinM，HeidemanRL，etal.Papillarythyroidcarcinoma：Demographics，treatment，andoutcomeinelevenpediatricpatientstreatedatasingleinstitution[J].PediatricBlood&Cancer，2015，28（6）：433-440.