妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症

吴彦丽刘建

吴彦丽刘建(重庆医科大学附属第二医院妇产科重庆400010）

【摘要】妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中晚期以母体胆汁酸升高为主的妊娠特有疾病，对母儿有较大的危害，如：早产、胎儿窘迫、胎死宫内、产后出血等。但目前其发病原因及发病机理尚不明确，及缺乏有效的治疗方法，日益受到学者们的关注。

【关键词】妊娠胆汁酸胆汁淤积

【中图分类号】R714.259【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）06-0106-02

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)：是妊娠中晚期以皮肤瘙痒、肝功异常和血清胆汁酸升高为主要表现，且产后症状迅速消失为特征的妊娠特有并发症。其发生可能与性激素及遗传有关，对围生儿影响较大，可导致早产、胎儿窘迫、低体重儿、羊水粪染、围生儿死亡等；对母体易引起妊娠高血压综合征、产后出血等并发症。本文通过分析妊娠期肝内胆汁淤积症的病因、发病机理、临床表现、诊断及治疗方面的研究进展做一综述。

1病因

ICP的病因目前尚未完全阐明，可能和以下有关：

1.1高危因素：

1.1.1母亲因素：母亲年龄大于35岁，具有慢性肝胆疾病，家族中有ICP者，尤其既往有ICP妊娠史等。

1.1.2本次妊娠因素：双胎及多胎妊娠ICP患病率较单胎显著升高，人工受精后孕妇ICP发病相对危险度增加。

1.2性激素：妊娠妇女，雌激素增加明显，肝酶对增加的雌激素产生异常的代谢应答。

1.3基因：卢斌等[1]研究发现MDR3基因外显子14错义突变可能是导致妊娠期肝内胆汁淤积症发病的一个危险因素；WinitaHardikar等[2]遗传学研究发现磷脂转运蛋白的ABCB4突变可能为ICP发病的一个危险因素。

1.4其它：口服避孕药、经期饮酒等也可能是ICP发生的诱因。

2对母儿影响

2.1胎儿窘迫：ICP患者多有胆汁酸淤积，胆汁酸淤积后，胆汁酸黏稠度增加，胆酸排出受阻形成胆栓，引起血中胆汁酸浓度明显增加，高浓度的胆汁酸易于引起胎盘表面血管痉挛，血管阻力增加，流经胎盘间隙的氧合血流量明显减少，导致胎盘灌注及氧交换急剧下降，引起胎儿宫内窘迫的发生；陶丽等[3]等研究发现高水平的胆汁酸对血管内皮细胞具有细胞毒性作用，导致内皮细胞分泌血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）减少，造成胎盘血管通透性下降，影响母儿间物质交换，引起胎儿窘迫；石岩等[4]研究发现ICP孕鼠的高胆汁酸血症对胎鼠肺组织有明显的毒性损伤作用,导致肺组织发生严重的病理改变，引起胎鼠宫内窘迫及出生后窒息发生率增加。

2.2胎儿宫内生长受限：ICP患者多有脂溶性维生素吸收减少，引起孕妇营养不良，胎儿生长受限发生率增加；胆汁酸毒性作用可以导致胎儿胰腺内分泌功能异常，影响胎儿的生长发育。

2.3不可预测的胎死宫内：孕妇血中胆汁酸浓度增加引起胎盘对胆汁酸的转运减少，使胎儿体内胆汁酸水平升高、胎儿肠蠕动增加、污染羊水至新生儿吸人性肺炎、新生儿窒息、甚至胎死宫内的发生率增加；WangC等[5]的临床研究发现胎儿应激系统在轻度ICP患者中激活，在重度ICP患者中抑制，可能是导致不可预测的胎死宫内的原因。

2.4母亲出现黄疸、瘙痒：胆汁酸浓度增加会引起孕妇皮肤出现黄疸；胆汁酸淤积于皮下，刺激皮肤感觉神经末梢，引起瘙痒。

2.5产后出血率增加：ICP患者易于发生脂溶性维生素K吸收减少，肝功能异常使凝血因子减少，可导致产后出血。

3临床表现

3.1瘙痒:主要的首发症状，初起为手掌、脚掌，逐渐加剧而延及四肢、躯干，瘙痒程度各有不同，夜间加重，70%以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周孕。

3.2黄疸:瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸，发生率为20-50%。

3.3皮肤抓痕:因瘙痒抓挠皮肤，常出现条状抓痕，皮肤活检无异常表现。

3.4其他表现:少数病例可有消化道非特异性表现，需要与妊娠合并肝炎相鉴别；极少数孕妇出现体重下降及维生素K相关凝血因子缺乏。

4诊断及分度标准

4.1诊断标准：采用1999年《中华妇产科学》ICP的诊段标准①妊娠期出现以皮肤瘙痒为主要症状。②总胆汁酸水平、甘胆酸水平显著增高，最高达正常的100倍。其异常可早于皮肤症状，成为敏感的诊断指标。③肝功能异常：谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。④可伴轻度黄疸，血清胆红素升高。○5一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振等。⑥分娩后瘙痒、黄疸消退，肝功能迅速恢复正常（瘙痒多在分娩后两天消失，肝功能多在分娩后两周恢复正常）。

4.2分度标准[6]：①总胆红素>21p,mol／L，直接胆红素>6p,mol／L；②ALT>250U／L、AST>250U／L；③甘胆酸>30mg／L。三项指标均不符合为轻度，符合一项及以上者为重度。

5产前监测

5.1我们采取以下措施：

5.1.1常规监护：取左侧卧位，增加胎盘血流量；氧气能透过胎盘屏障，予以低流量输氧，每日2次，每次30min，每24小时多普勒听胎心1次；每日早、中、晚定时数胎动，每次lh，如果每小时胎动<3次，或l2h胎动<10次，即考虑胎儿宫内缺氧。

5.1.2胎心电子监护无负荷试验(Non—stresstest，NST)，NST可以监测无宫缩时胎动与胎心率变化的关系，从而了解胎儿宫内安危情况，对<30周胎龄NST每周1次，35～37周NST：每天1次，NST为反应型，99％胎儿在试验后1天内是安全的。如果监测到NST胎心基线变异减少甚至消失，已超过生理睡眠周期，胎动或声震刺激无相应胎心加速，尤其是胎动后出现胎心率减速和晚减联合图型，马上报告医师积极处理。

5.1.3查看B超提供的胎儿肌张力、呼吸、胎动、胎盘功能、羊水性状，实验室的胆汁酸水平。

5.2孙红兵等研究发现OCT和超声脐动脉血流分析对了解ICP孕妇胎盘功能和预测围生儿预后具有较高的临床价值。

综合上述情况，每日对患者的情况做1次评估，及时发现隐性胎儿宫内窘迫，适时终止妊娠，减少围生儿伤害，也可降低医源性早产的发生率，必要时可行OCT预测围生儿预后。

6治疗

目的：缓解瘙痒症状，改善肝脏功能，降低血胆汁酸水平，改善妊娠结局，降低母儿并发症。

6.1一般治疗：适当卧床休息，取左侧卧位改善胎盘血流量，予以吸氧、能量支持、补充维生素，预防胎儿宫内生长受限的发生，同时定期复查肝脏功能及血胆酸水平，了解病情。

6.2药物治疗：

6.2.1熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA）又名优思弗：首选，降低血胆酸水平，增加胎盘对胆汁酸的转运，改善胎儿环境、瘙痒症状及肝功能。用量15mg/（Kg.d），分三次口服，共20天。

6.2.2地塞米松：能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮大产生，降低雌激素水平，减轻胆汁淤积及促胎肺成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征。用量：12mg，分两次肌肉注射，共7天，若仅用于促胎肺成熟，共两天。

6.2.3苯巴比妥：诱导酶的活性和产生P450，增加胆汁酸流量，改善瘙痒症状。用量：0.03g，每天三次，连用2-3周。

6.2.4丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）：降低胆固醇/磷脂的比例而恢复细胞质膜的流动性，克服转硫基反应障碍，促进了内源性解毒过程中硫基的合成，抗胆汁淤积，改善肝脏功能。用量：500mg，每天一次连用2周。

思美泰结合中药清肝利胆口服液：刘丽萍等[8]观察41例ICP孕妇采用思美泰结合中药清肝利胆口服液（观察组）与41例仅采用中药清肝利胆口服液（对照组），结果发现观察组瘙痒症状减轻、总胆汁酸及转氨酶较治疗前明显改善。

6.2.5谷胱甘肽（又名阿拓莫兰）：通过转甲基及转丙氨基反应，阿拓莫兰还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。用量：0.3g，每天一次，连用2周。

6.2.6能量：因ICP患者多有脂溶性维生素吸收障碍，引起胎儿生长受限发生率增加，可结合临床，适当运用能量合剂改善围生儿预后。

6.2.7考来烯胺：可阻断胆酸的肠肝循环，降低血胆汁酸浓度，改善瘙痒症状。但影响影响脂溶性维生素A、D、K及脂肪吸收，使凝血酶原时间延长。现临床上多不采用。

6.2.8硫酸镁或盐酸利托君：硫酸镁20～25g/d或利托君100～200mg/d静脉滴注可松弛子宫以预防早产，改善子宫胎盘灌注，舒张血管，改善胎儿缺氧状况，促进胎儿生长发育。

其他：低分子右旋糖苷、丹参注射液等。孕妇自觉瘙痒症状明显时可外擦水溶性、植物精华油减轻瘙痒症状。产前孕妇每天肌肉注射维生素K110mg，共2～3d；产后新生儿每天肌肉注射5mg，共2～3d，以预防颅内出血。

6.3适时终止妊娠：

6.3.1对ICP患者终止妊娠方法，临床上存在两种过激的倾向：一种是一旦明确ICP的诊断后，担心出现胎儿窘迫、甚至突然发生胎儿死亡，于是不管ICP病情的轻重程度，一律采用剖宫产终止妊娠，认为这样处理对胎儿比较安全。但一律采用剖宫产终止妊娠导致了剖官产率增高和医源性早产的增多，而围生儿预后并无改善。

另一种是盲目采用期待疗法，根据胎儿监护、B超、脐血流检测的结果进行期待足月妊娠、阴道试产，结果一旦出现宫缩，加重胎儿缺氧，导致新生儿窒息或围生儿死亡。

6.3.2英国近年研究表明：不明原因的死胎、死产是ICP最严重的并发症，ICP患者的胎儿死亡常是突然发生、不可预测的，常规的产前监测无法预测。因此，要防止ICP死胎发生，对于有高危因素ICP患者应抓住妊娠34～36周这一时段适时终止妊娠。而对于多胎妊娠合并ICP患者，终止妊娠可提前至孕33周。对重度的ICP孕妇尤其要注意先兆早产、偶然宫缩或胎儿监护异常，一旦发生，禁止阴道分娩，立即剖宫产终止妊娠。

6.3.3傅柳陶等[9]临床观察发现：ICP孕妇胎儿对缺氧的耐受能力较差，经阴道分娩会加重胎儿缺氧，在分娩的过程中发生死胎、死产、甚至新生儿死亡，轻症者可在严密监护下阴道分娩，但是对重度的ICP孕妇，禁止阴道分娩，可降低围生儿病死率。

7预后

绝大多数妇女不会存在持久的肝损害，多在妊娠结束两周内恢复正常，但半数以上妇女在再次妊娠时会再发，并在妊娠周数及程度方面有变化。长期的随访研究[10]发现ICP增加胆石症及非酒精性肝硬化、胰腺炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎的风险。

8结语

ICP是一个引起妊娠期肝脏损害相对普遍的原因，其病因和发病机理迄今尚未阐明，可能与基因有关，可能是在遗传易感性的基础上，与体内雌激素升高有关；结果导致母体胆汁酸升高、胎盘胆汁酸转运障碍和胎儿胆汁酸代谢异常；妊娠结束后血胆汁酸水平很快降至正常，但研究[10]发现会增加妇女晚年肝胆管功能紊乱机率。ICP引发胎儿宫内窘迫、自发早产、新生儿窒息、及围产儿死亡和产后大出血发生，特别是妊娠晚期难以预测的胎死宫内，目前最有效的减轻母体症状、改善肝脏生化指标，并能改善胎盘功能及减少胎盘对胆汁酸的转运[10]的药物是UDCA。ICP迄今尚无特效药治疗，只能对症治疗，但围生儿预后可以在严密管理下有所改善。大量关于ICP治疗方案的实验需要被更多的学者制定、实施。我们可通过加强宣教，提高对疾病的认识，早期诊断，积极处理，严密监护，定期进行B超检测及胆汁酸的测定，适时终止妊娠，对减少产后大出血，降低围生儿患病率、死亡率有积极意义。

参考文献

[1]卢斌、刘淮.孕激素受体基因多态性、MDR3基因错义突变与妊娠期肝内胆汁淤积症的相关性研究.http://cdmd.cnki.com.cn,2009.

[2]WinitaHardikar,ShivaniKansal,RonaldPJOudeElferink,et.al.Intrahepaticcholestasisofpregnancy:Whenshouldyoulookfurther?[J]．WorldJGastroenterol.2009,15(9):1126–1129.

[3]陶丽,曹云霞.血管内皮生长因子与妊娠期肝内胆汁淤积症关系的研究[J]．安徽医学，2009,30(3):236-238。

[4]石岩，漆洪波.妊娠期肝内胆汁淤积症对胎鼠肺脏形态的影响[J]．中华妇产科杂志,2010,4:283-286.

[5]WangC,ChenX,ZhouSF,et.al.Impairedfetaladrenalfunctioninintrahepaticcholestasisofpregnancy[J]．MedSciMonit.2011,17(5):265-271.

[6]漆洪波．妊娠肝内胆汁淤积症分度诊断和处理的临床意义[J]．中华妇产科杂志，2004．39(1)：14一17．

[7]孙红兵，梅劫，岳军等.妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿监护与围生儿预后关系分析[J]．实用妇产科杂志,2007,23(7):424-427.

[8]刘丽萍,丁桂凤.思美泰结合中药清肝利胆口服液治疗妊娠期肝内胆汁淤积症临床观察分析，第三届围产医学新进展高峰论坛.

[9]傅柳陶.妊娠肝内胆汁淤积症77例围生结局分析[J]．安徽医学,2009,30(11):200

[10]VictoriaGeenes,CatherineWilliamson.Intrahepaticcholestasisofpregnancy:Relationshipsbetweenbileacidlevelsandfetalcomplicationrates[J]．WorldJGastroenterol,2009,40:467-474

[11]SalehMM，AbdoKR．Intrahepaticcholestasisofpregnancy：reviewoftheliteratureandevaluationofcurrentevidence[J]．JWomensHealth(Larchmt)，2007，16(6)：833—841

[12]曹泽毅．中华妇产科学第2版[M]．北京：人民卫生出版社，2005：468—475．

[13]漆洪波，邵勇，吴味辛等.妊娠肝内胆汁淤积症分度诊断和处理的临床意义[J]．中华妇产科杂志，2004，39(1)：14—17．

[14]HayJE.Liverdiseaseinpregnancy[J]．Hepatology2008;47:1067-1076。

[15]LeeRH,KwokKM,InglesS,et.al.Pregnancyoutcomesduringaneraofaggressivemanagementforintrahepaticcholestasisofpregnancy[J]．AmJPerinatol,2008;25:341-345。