胰岛素样生长因子1受体在乳腺良恶性肿瘤中的表达及其临床意义

胰岛素样生长因子1受体在乳腺良恶性肿瘤中的表达及其临床意义

田蒙1宋曼2孙伟(通讯作者)3

田蒙1宋曼2孙伟(通讯作者)3（1潍坊医学院山东潍坊261053）

（2山东省济宁市市中区妇幼保健院山东济宁272025）

（3潍坊医学院附属医院甲乳外科山东潍坊8652150）

【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）04-0124-03

【摘要】目的探讨胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)在乳腺良恶性肿瘤中分布和表达，探讨IGF-1R在乳腺癌治疗中的意义。方法应用免疫组化SP方法检测IGF-1R在56例乳腺癌、24例乳腺良性病变中的表达情况，以及在乳腺癌中不同临床分期、组织学分级及有无淋巴结转移表达的差异性。结果乳腺癌组织中IGF-1R的阳性表达率均明显较乳腺良性病变组高（阳性率分别为80.36%、58.33）(P<0.05)。淋巴结阳性组IGF-1R表达率为90.00%（27/30）,淋巴结阴性组IGF-1R表达率为65.39%（17/26）,差异有统计学意义（P＜0.05）。IGF-IR的表达与患者的临床分期、肿块大小、病理类型和雌激素、孕激素、HER-2间,差异都无统计学意义(P>0.05)。结论IGF-IR在乳腺癌组织中的高表达可能与乳腺癌的病因、发病机理有关。IGF-1R在乳腺癌起病和进展中发挥着重要作用，并且可能对乳腺癌的转移起着相当重要的作用。IGF-IR在今后的临床治疗中将成为乳腺癌诊断和判断其预后的一个重要指标。

【关键词】乳腺癌胰岛素样生长因子-1受体免疫组织化学

ExpressionofInsulin-LikeGrowthFactor-1Receptor

inBenignorMalignantBreastCancerandItsClinicalSignificance

Tianmeng1Songman2Sunwei3*

(1、WeifangMedicalCollege,WeifangCityShandongProvince2、MaternalandChildHealthHospitalofJiningCity,ShandongProvince,DepartmentofThyroidAndBreastSurgery,AffiliatedhospitalofWeifangMedicalCollege,WeifangCityShandongProvince)

【Abstract】Objective:ToinvestigatethedistributionandexpressionofInsulin-LikeGrowthFactor-1Receptor(IGF-1R)inbenignormalignantbreastcancer,andthesignificanceduringthetreatmentofbreastcancer.Methods:ExpressionsofIGF-1Rof56breastcancers,including24casesbenign,weredetectedbySPofimmunohistochemistry.Results:ThepositiverateofexpressionofIGF-1Rinthebreastcancertissueswashigherthanthatinthebenignlesiontissue,(80.36%and58.33%,respectively）(P<0.05).DifferenceonrateofexpressionbetweenNL(+)andgroupNL(-)groupwasstatisticallysignificant,(90.00%and65.39%,respectively)（P＜0.05）.TherewasnostatisticaldifferencebetweenexpressionofIGF-1Randclinicalstage,tumorsize,pathologicaltype,estrogenandprogestogen,HER-2(P>0.05).Conclusion:TheoverexpressionofIGF-1Rinbreastcancertissueiscorrelatedwiththecauseandthepathogenesis.IGF-1Rplayanveryimportantroleduringtheprogressionofbreastcancer,andmayplayanimportantroleinmetastasisofbreastcancer.IGF-1Rwillbeanimportantindicatortodiagnosebreastcanceranddetermineprognosis.

【Keywords】BreastcancerInsulin-likegrowthfactor-Ireceptorimmunohistochemistry

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来，世界乳腺癌发病率呈上升趋势，年增长率约达到2%，尤其是在城市中乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤[1]。在中国,乳腺癌的发病率虽然只有美国的1/3,但近20年来乳腺癌的发病率持续快速增长,远远高于0.5%的世界平均水平[2]。胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R)是一种对细胞分化和细胞增殖起着重要作用的跨膜络氨酸蛋白的抗体，可促进肿瘤细胞分裂增殖并向恶性转化，还可产生抑制肿瘤细胞凋亡的作用[3]。国内外大量的实验表明IGF-1R在某些恶性肿瘤组织中的表达高于相应的正常组织。本实验以手术切除的乳腺癌组织和乳腺良性病变组织为研究对象,采用免疫组织化学的方法对乳腺癌组织和乳腺良性病变组织中IGF-1R的表达和分布进行检测分析和比较。

1材料与方法

1.1标本来源及分组：选取潍坊医学院附属医院2010年1月-2012年5月手术切除并经病理证实的乳腺癌癌存档标本56例，乳腺良性病变存档标本24例，患者年龄32-65岁，中位年龄46岁，术前均未接受过放疗、化疗或激素治疗。按照2003年修改的国际抗癌联盟（UICC）和美国肿瘤联合会（AJCC）联合制定的TNM分期法:I期10例，Ⅱ期29例，Ⅲ期12例，Ⅳ期5例。其中浸润性导管癌35例、小叶浸润癌13例、原位癌6例、黏液癌1例、髓样癌1例。肿瘤直径小于2cm者14例、2-5cm者30例、大于5cm者12例。病理分级:I级17例，Ⅱ级26例，Ⅲ级13例。有淋巴转移者30例，无淋巴转移者26例。另选取乳腺良性病变患者标本24例作为对照组，年龄25-63岁，中位年龄40岁。

1.2试剂及方法：IGF-1R多克隆抗体（浓缩液）购自北京中杉试剂公司。所有切片都在同一病理科，在同等技术、环境条件下，同一批号的免疫组化试剂进行化学染色，以PBS缓冲液代替一抗做阴性对照。本实验采用免疫组化SP法，操作步骤严格按照SP试剂盒说明书进行。

1.3结果判定：IGF-1R阳性染色细胞主要位于细胞膜上出现棕黄色颗粒。根据WuY等[4]制定的标准，用半定量积分法对每个位置的阳性细胞率及阳性细胞着色强度分别来进行分级记分，再根据两项之和确定其阳性强度。随机选择每张切片的10个视野观察，高倍镜下计数500-1000个细胞。⑴染色深度评分判断标准:未着色0分，染黄色1分，棕黄色2分，黄褐色3分;⑵阳性细胞百分比评分判断标准:阳性细胞数≤10%者0分，-40%者1分，-70%者2分，>70%者3分;⑶按上述两者评分之和高低分为:0-1分为（-）,2分为（+）,3-4分为（++）,5-6分为（+++）。

1.4统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行分析。采用X2检验和精确概率法进行统计分析，检验水准取＜0.05有统计学意义。

2结果

2.1IGF-lR在乳腺癌组织和乳腺良性病变组织中均有不同程度的表达。免疫组化染色的阳性部位呈棕黄色，部位主要位于细胞膜，（见图1、图2）。乳腺癌和乳腺良性病变组织中IGF-lR的表达情况见下表1。

图1乳腺癌组织中IGF-1R呈阳性表达×100

3讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。2011年美国CA:ACancerJournalforClinicians杂志(2010年影响因子94.262)公布的最新统计数据显示，美国2011年预计将有230480例女性罹患乳腺癌，占女性新发恶性肿瘤的30%，在女性恶性肿瘤的发病率位于第一位。而在我国上海、北京等大城市中的发病率统计，乳腺癌亦是较常见的癌症，并且发病率也呈逐年上升趋势。乳腺癌的发病原因目前仍不确定，它是一个多病因、多阶段的过程，分子和多种癌基因的激活和抑癌基因失活[5]有关。

IGF-lR是一种络氨酸激酶蛋白并具有四聚体结构（由α、β组成的β-α-α-β）的跨膜受体[6]，与胰岛素有高度的同源性［7］。其分子形态呈表露于细胞外的配基结合部位和细胞内酪氨酸激酶区域，IGF-l因子和IGF-2及胰岛素都可与IGF-lR结合，当这些配体与IGF-lR的结合后，细胞内的酪氨酸激酶被激活，发生胞内信号转导，从而引起组织器官的生长发育和细胞的分裂分化。通常状态下，人体内正常生理水平的IGF-lR对细胞转化的表型维持有着举足轻重的作用［8］。有研究报道IGF-lR不仅有对正常细胞有增殖作用，而且也可以使细胞向恶性转化，与肿瘤的发生、发展密切相关。王培林等［9］研究发现，IGF-1R、环氧化酶-2的高表达可能与乳腺癌的发生、发展有关;而且IGF-1R可能参与了乳腺癌的转移过程。耿怀成等[10]研究报道，IGF-1R高表达组5年生存率显著低于低表达组。Jerome等［11］发现，IGF-1R可介导乳腺中正常或恶性组织的细胞进行有丝分裂等功能，并在乳腺癌中有高表达。

本实验利用免疫组织化学的方法对乳腺癌组织和良性病变组织进行分析研究，结果发现IGF-lR在乳腺癌组织和良性病变组织中均有不同程度的表达，阳性反应部位呈棕黄色，位于细胞膜。本实验结论表明：乳腺癌组织中IGF-lR的表达明显高于良性病变组织中（P<0.05）；IGF-IR的表达与患者的病理类型、临床分期、肿块大小和ER、PR、HER-2间,差异均无统计学意义（P>0.05);淋巴结阳性组IGF-1R表达率与淋巴结阴性组,差异有统计学意义（P＜0.05）。这与季晨阳[12]等报道的IGF-1R的高表达对乳腺癌淋巴结转移的影像相吻合。本研究还表明ER阳性组IGF-1R的表达显著高于ER阴性组,提示IGF-1R与雌激素间可能存在协同作用,其可能为乳腺癌的发病机制之一。有研究报道,雌激素能促进IGF-1R表达,使乳腺癌细胞对IGF-1敏感性增加[13]。

目前国外已有拮抗IGF-1R表达来抑制癌细胞增殖的研究。KellyBG等人[14]利用N-乙酰胆碱-L-半胱氨酸来拮抗IGF-1R的表达,结果发现N-乙酰胆碱-L-半胱氨酸可以抑制3种结肠癌细胞株的生长。

Pavelie等[15]发现,反义核酸技术拮抗IGF-1R的表达,亦可抑制癌细胞增殖。

综上所述,IGF-1R在乳腺癌中的过表达,并与其发生、发展、浸润转移相关,可能成为乳腺癌临床诊断的一个重要指标,并对预测预后有一定的价值。但因本实验例数较少，对于IGF-lR可否作为乳腺癌的诊断指标以及乳腺癌组织中的IGF-lR高表达能否预示较少的转移和较好的预后，尚有待进一步研究证实。利用IGF-lR的抗体或采用反义IGF-lR等技术阻断IGF-lR的信号转导途径，可以抑制体内肿瘤的生长，阻止肿瘤细胞向恶性表型转化。这为乳腺癌的治疗和预防提供了新的方法和思路。

参考文献

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