临床鲍曼不动杆菌在新时期中的超级耐药机制演变探讨

临床鲍曼不动杆菌在新时期中的超级耐药机制演变探讨

蔡勤辉

蔡勤辉(广东省汕尾市海丰县彭湃纪念医院检验科516400)

【摘要】鲍曼不动杆菌是目前引起院内感染的重要条件致病菌之一，严重影响患者的生命安全。鲍曼不动杆菌特殊的基因结构导致其对多种临床抗生素产生高度耐药性，使其感染时可供选择的药物受限，且临床疗效相对较差。因而，现阶段必须明确鲍曼不动杆菌产生耐药性的机制，选择合理有效的抗生素，并根据药敏结果调整治疗方案。鲍曼不动杆菌的耐药机制主要是耐药酶的产生、药物作用靶位的改变、药物“外排泵”的形成、外膜结构及蛋白数量的改变以及整合子的结构和基因改变。临床医师应当明确鲍曼不动杆菌对于各类药物产生耐药性的机制，及时掌握本地区的鲍曼不动杆菌流行特点及耐药性，合理应用抗生素，并注意对患者痰液实施复检，以控制耐药菌株的感染率。

【关键词】鲍曼不动杆菌耐药机制演变探讨

【中图分类号】R446.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）09-0097-02

Clinicalacinetobacterbaumanniiintheneweraofsuperresistantmechanismofevolution

【Abstract】acinetobacterbaumanniiiscurrentlyoneofthemostimportantpathogensofnosocomialinfection,seriousinfluencepatient'slife.Acinetobacterbaumanniispecialgeneticstructure,leadingtoitshighresistanceforavarietyofclinicalantibiotics,theinfectionwhenlimitedselectionofdrugs,andclinicalcurativeeffectisrelativelypoor.Therefore,thepresentstagemustbeexplicitlyacinetobacterbaumanniiresistantmechanism,choosereasonableandeffectiveantibiotics,andadjustthetreatmentaccordingtotheresultsofthedrugsusceptibility.Mechanismofdrugresistanceofacinetobacterbaumanniimainlyresistantenzymeproduction,thechangeofdrugaction,theformationofdrugeffluxpump",andtheoutermembraneproteinstructureandquantitychangeandintegrationofsubstructuresandgeneticchanges.Clinicaldoctorsshouldclearacinetobacterbaumanniiforallkindsofdrugresistantmechanism,timelygrasptheregionofacinetobacterbaumanniiepidemiccharacteristicsanddrugresistance,reasonableuseofantibiotics,andthenoteinpatients'sputum,tocontroltheinfectionrateofthedrugresistantstrains.

【keywords】acinetobacterbaumanniiDrugresistancemechanismEvolutiontoinvestigate

鲍曼不动杆菌是一类氧化酶阴性、动力阴性、不发酵糖类的革兰阴性杆菌，是医院感染病原菌最常见菌种之一，主要引起呼吸道感染、泌尿系感染，也可引发菌血症、手术部位感染、继发性脑膜炎、呼吸机相关性肺炎等，具有较高的死亡率[1]。目前，对于鲍曼不动杆菌的研究越来越深入，其致病机制及耐药演变规律逐渐成为现阶段研究的重点内容。本文重点探讨鲍曼不动杆菌的耐药机制。

现阶段的研究发现，鲍曼不动杆菌的耐药性主要与耐药酶的产生；药物“外排泵”的形成；药物作用靶位的改变；外膜结构及蛋白数量的改变；整合子的结构和基因改变等因素相关。

1耐药酶的产生：鲍曼不动杆菌可产生水解酶，以水解或是非水解的方式引起抗菌药物结构的变化，使其药物效能消失。鲍曼不动杆菌产生的水解酶主要为超广谱β-内酰胺酶，是其对β-内酰胺类药物产生广泛耐药性的主要原因。β-内酰胺酶可破坏β-内酰胺类药物的β-内酰胺环，使药物与细菌细胞膜的青霉素结合蛋白结合受限。目前广谱β-内酰胺酶主要可分为A、B、C、D四大类。A类β-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌对广谱头孢菌素类药物产生耐药性的最主要原因，一般是通过质粒介导，使细菌对青霉素、l-3代头孢菌素及单环菌素产生耐药性，但对碳青霉烯类药物、头霉素及酶抑制剂较为敏感。金属β-内酰胺酶（MBLs）是B类β-内酰胺酶的代表，该酶可水解除氨曲南之外的绝大多数β-内酰胺类药物。该酶在参与催化反应时，主要需要金属离子的参与，且以锌离子为主，故而称之为金属酶；鲍曼不动杆菌中所含的MBLs可分为IMP、SIM及VIM三种类型，而IMP主要介导碳青酶稀类药物的耐药，已经成为太平洋西海岸国家的严重问题。C类的β-内酰胺酶主要介导细菌对头孢菌素及青霉素产生耐药性，而对头孢吡肟及碳青酶稀类药物仍较为敏感；这也是导致鲍曼不动杆菌对头孢他啶产生耐药的主要原因。D类的β-内酰胺酶又称之为OXA，主要对苯唑西林产生强烈水解作用，且可明显影响碳青酶稀类药物的活性。OXA酶介导细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药，有赖于ISAbal的存在，在缺乏该插入序列时，即使有多药外排泵(AdeABC)的过表达，对碳青霉烯类的敏感性仍影响很小[2]。

2药物作用靶位的改变：鲍曼不动杆菌的药物靶位可由于各种原因而减少，甚至缺失，从而使众多药物与细菌的亲和力下降，导致药物效应降低。特别是β-内酰胺类药物主要是与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，进而破坏细菌的细胞壁而产生药效，若细菌自身作用靶位减少或缺失则严重影响其药效。喹诺酮类药物主要是通过与细菌的拓扑异构酶结合形成药物-靶位酶复合物，进而阻止RNA聚合酶的移动，影响细菌复制、修复及转录的过程，诱发菌体死亡。鲍曼不动杆菌的相应基因可发生突变，进而产生耐药性。现代研究认为，发生突变的基因主要是编码拓扑异构酶的gyrA或parC，其中gyrA的5，末端67-1066位氨基酸是突变最主要决定区域[3]。

3药物“外排泵”的形成：药物“外排泵”是细菌自身存在的一种能量依赖型转运系统，可以将细菌内部存在的药物排除体外，进而产生耐药性。鲍曼不动杆菌存在的“外排泵”包含三部分，即：外膜通道蛋白、融合蛋白及胞质膜外排蛋白，主要介导氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类等药物的耐药。现阶段，“外排泵”主要包括RND、MFS、DMT、MATE及ABC五大类，其中ABC泵是以ATP为能量来源，其它则以质子转运作为能量来源。鲍曼不动杆菌的主要RND外排系统为AdeA、AdeB、AdeC、AdeI、AdeJ、AdeK等，非RND家族外排泵包括MFS外排泵中SmvA；SMR外排泵Smr，MATE外排泵中AbeM及AdeDE、Tet(A)、Tet(B)、CmlA等；另外，外膜蛋白(OMPs)CarO、OprD缺失和AdeABC外排泵系统，也会引起鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药[4]。当细菌的某基因片段发生突变时，会引起RND外拍泵或非RND外拍泵表达的上调，进而导致其外排功能增强，使其耐药性增强。

4外膜结构及蛋白数量的改变：细菌的外膜孔蛋白是菌体进行物质交换的重要通道，同时也是多种抗生素进出菌体的通道。当细菌外膜的孔蛋白减少甚至缺失时，会导致药物进入菌体受阻，进而引起细菌的耐药性。研究发现，外膜孔蛋白的CarO基因可由于插入元件的插入而导致其失活，进而引起外膜孔蛋白的不正常表达，引起喹诺酮类药物及青霉素类药物产生耐药性[5]。特别是青霉素类药物主要是通过与菌体上的青霉素结合蛋白结合而产生药效，若青霉素结合蛋白数量下降或缺失则严重影响其药效。

5整合子的结构和基因改变：整合子是细菌基因组中可移动的遗传物质，是细菌的天然克隆与表达，携带位点特异性重组系统组分，可将许多耐药基因组整合在一起，从而形成细菌的多重耐药性[6]。整合子总用可分为6类，其中Ⅰ类整合子在临床分布最为广泛，且出现的频率也最高。Ⅰ类整合子的遗传标志物为qacEAl.sull基因，可引起喹诺酮类、氨基糖苷类及部分内酰胺类抗生素产生耐药性。

目前，鲍曼不动杆菌对各类药物产生耐药性的机制并不一致，对β-内酰胺类药物产生耐药主要是依靠水解酶、外排泵及外膜孔蛋白的变化而实现的；对氨基糖苷类药物产生耐药主要是产生氨基糖苷类修饰酶而引起；对喹诺酮类抗菌药物产生耐药主要是通过药物靶位改变及外排泵实现；对多黏菌素产生耐药主要是通过改变自身膜蛋白结构及数量来实现。临床医师应当明确鲍曼不动杆菌对于各类药物产生耐药性的机制，及时掌握本地区的鲍曼不动杆菌流行特点及耐药性，合理应用抗生素，并注意对患者痰液实施复检，以控制耐药菌株的感染率。

参考文献

[1]王一杉，梅燕萍，夏永祥.多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及防治策略[J].现代生物医学进展，2012，35（12）：6995-6997.

[2]马序竹，吕媛.鲍曼不动杆菌对主要抗菌药物耐药机制[J].中国临床药理学杂志，2009，25（1）：90-92.

[3]陈春艳，夏杰，司纪明.鲍曼不动杆菌耐药机制及治疗的研究进展[J].河南医学研究，2011，20（4）：500-503.

[4]李明，王超，刘跃平.鲍曼不动杆菌耐药机制的研究进展[J].现代中西医结合杂志，2013，22（4）：449-451.

[5]杨有琴，刘津.泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制的研究进展[J].医学综述，2013,19（13）：2342-2344.

[6]凌保东.鲍曼不动杆菌抗生素多重耐药性：耐药机制与感染治疗对策[J].中国抗生素杂志，2010,35（4）：241-246.