妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶水平和妊娠结局的相关性分析

妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶水平和妊娠结局的相关性分析

许宏辉许倩

许宏辉许倩南京医科大学附属无锡妇幼保健院江苏无锡２１４００２作者简介:许宏辉,男,出生年月１９７９年１月,２００２年毕业于南京医科大学临床医学专业,学士.现工作于南京医科大学附属无锡妇幼保健院妇产科,主治医师.

【摘要】目的探讨妊娠期肝内胆汁淤积症患者的胆汁酸、肝酶指标对围产结局的影响,为临床诊治提供数据支持.方法对本院２０１３年１月至２０１５年１月分娩的２６５例ICP进行回顾性分析,分析ICP孕妇胆汁酸、肝酶指标与围产结局的关系.结果A２组(TBA≥４０umol/L)早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、剖宫产率显著高于A１组(lOumol/L≤TBA＜４０umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);B２组(GCA≥４３umol/L)早产率、胎儿生长受限率显著高于B１组(１０．７５umol/L≤GCA＜４３umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);C２组(TBIL≥２１umol/L)早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、剖宫产率显著高于C１组(TBIL＜２１umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);D２组(ALT≥２００U/L或AST≥２００U/L)与D１组(ALT＜２００U/L且AST＜２００U/L)的早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、新生儿窒息率差异无统计学意义.结论:对ICP患者检测胆汁酸、肝酶指标,有助于判断患者的疾病严重程度;产前总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)水平监测可作为的ICP分型的依据,能可靠地反映发生围产不良结局的可能性.【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症;胆汁酸;肝酶指标;围产结局【中图分类号】R４７３．７【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０３４３－０２

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP),是妊娠中、晚期特有的并发症,以瘙痒伴或不伴黄疸及血中肝酶、胆汁酸水平升高为其特点[１],ICP的主要危害是增加早产、羊水胎粪污染及围生儿死亡率,或者难以预测的胎儿缺氧可能导致死胎、产时胎儿窘迫,甚至死产,以及因担心死胎发生而使医源性早产率和剖宫产率升高.有研究[２]表明,总胆汁酸(TAB)及肝酶指标上升可作为诊断ICP最敏感的指标.本文通过对２０１３年１月至２０１５__________年１月在无锡市妇幼保健院分娩的２６５例ICP病例进行回顾性分析,探索ICP孕妇胆汁酸、肝酶指标对围产结局的影响,为临床诊治提供数据支持.

１资料与方法

１．１一般资料.

１．１．１研究对象收集２０１３年１月至２０１５年１月在本院分娩的２６５例ICP患者的临床资料.年龄１９~４５岁,平均为(２７．６５±４．２２)岁,孕周２９＋６~４１＋１周,平均为(３８．２８士１．７２)周.排除其他妊娠合并症及并发症.１．１．２方法１)根据血清总胆汁酸(TBA)升高的程度(TBA正常值为０~１０umol/L)将ICP患者分为２组,A１组:lOumol/L≤TBA＜４０umol/LA２组:TBA≥４０umol/L.２)根据甘胆酸(GCA)升高的程度(GCA正常值为０~５umol/L)将ICP患者分为２组,B１组:１０．７５umol/L≤GCA＜４３umol/LB２组:GCA≥４３umol/L.３)根据血清总胆红素(TBIL)升高的程度(TBIL正常值为１．７１－１７．１umol/L)将ICP患者分为２组,C１组:TBIL＜２１umol/LC２组:TBIL≥２１umol/L.４)根据血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的程度(ALT、AST正常值为０~４０U/L)将ICP患者分为２组:D１组:ALT＜２００U/L且AST＜２００U/LD２组:ALT≥２００U/L或AST≥２００U/L.各组之间孕妇年龄、孕产次等基本情况比较无显著性差异.

１．２妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断标准[３](１)基本要点:①起病大多数在妊娠晚期,少数在妊娠中期;②以皮肤瘙痒为主要症状,以手掌、脚掌及四肢为主,程度轻重不等,无皮疹,少数孕妇可出现轻度黄疸;③患者全身情况良好,无明显消化道症状;④可伴肝功能异常,主要是血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平轻、中度升高;⑤可伴血清胆红素水平升高,以直接胆红素为主;⑥分娩后瘙痒及黄疸迅速消退,肝功能也迅速恢复正常.(２)确诊要点:空腹检测血甘胆酸水平升高≥１０．７５umol/L(正常值５umol/L)或总胆汁酸水平升高≥１０umol/L.１．３观察指标分娩方式、围产儿结局.围生儿结局:包括羊水污染、早产、新生儿窒息、生长受限和围产儿死亡.早产的评判标准为妊娠时间＜３７周;新生儿窒息的判标准为产时新生儿Apgar评分≤７分;胎儿生长受限的评判标准为新生儿体重＜２５００g.１．４治疗及终止妊娠方法对确诊的ICP孕妇使用熊去氧胆酸及思美泰进行保肝及降胆酸治疗,同时严密监测孕妇的肝功能指标变化及胎儿宫内情况,根据母儿监护情况,适时终止妊娠.ICP孕妇终止妊娠时机及方式选择如下:经保肝、降胆酸治疗肝功能指标明显好转者,严密监测至足月后待其自然分娩,近预产期尚未临产者积极引产终止妊娠;重度ICP患者,病情重且经保肝降胆酸治疗效果不佳者,以地塞米松促胎肺成熟后,择期或急诊剖宫产终止妊娠.终止妊娠前均预防性应用维生素K减少出血风险.１．５统计学方法所有数据均采用SPSS１７．０统计软件进行分析,计数资料采用x２检验,正态分布计量资料采用(X±s)表示,进行T检验,P＜０．０５有统计学意义.

２结果

２．１ICP的围生儿情况及结局２６５例ICP患者剖宫产分娩１８７例,占７０．５６％,阴道分娩者７８例,占２９．４３％.分娩孕周最早为２９＋６周,最晚为４１＋１周,平均为(３８．２８士１．７２)周,早产率１９．６２％(５２/２６５);胎儿生长受限占１２．８３％(３４/２６５);羊水污染占２５．６６％(６８/２６５)新生儿窒息者２．６４％(７/２６５).无围产儿死亡.２．２ICP孕妇血清学指标测定情况２．２．１总胆汁酸(TBA)升高程度对围产结局的影响A２组(TBA≥４０umol/L)早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、剖宫产率显著高于A１组(lOumol/L≤TBA＜４０umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);两组的新生儿窒息率差异无统计学意义,两组均无围产儿死亡.表明当ICP孕妇总胆汁酸(TBA≥４０umol/L)时,围产儿不良结局发生率升高(见表１).２．２．２甘胆酸(GCA)升高程度对围产结局的影响B２组(GCA≥４３umol/L)早产率、胎儿生长受限率显著高于B１组(１０．７５umol/L≤GCA＜４３umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);两组的羊水污染率、新生儿窒息率、剖宫产率差异无统计学意义,两组均无围产儿死亡(见表２).２．２．３总胆红素(TBIL)升高程度对围产结局的影响C２组(TBIL≥２１umol/L)早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、剖宫产率显著高于C１组(TBIL＜２１umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);两组的新生儿窒息率差异无统计学意义,两组均无围产儿死亡.表明当ICP孕妇总胆红素(TBIL≥２１umol/L)时,围产儿不良结局发生率升高(见表３).

３讨论

３．１指标升高对围产儿结局的影响高浓度胆汁酸水平在孕妇和胎儿体内蓄积是造成胎儿宫内缺氧、围生儿预后不良的基础.国外研究[４,５]发现:胎儿需要通过胎盘和母体的肝脏来代谢胆汁酸.当发生ICP时,母体血胆汁酸水平升高,胎儿—母体胆汁酸的动态平衡被打破,胎儿通过胎盘、母体代谢胆汁酸受阻,易造成胎儿肝内胆汁淤积,ICP患者的胎儿血浆胆汁酸水平较正常妊娠胎儿升高.胎儿体内高浓度胆汁酸会产生细胞毒作用,破坏线粒体膜,产生氧自由基,出现呼吸链功能障碍和胎儿对氧的利用障碍,引起胎儿急性缺氧.同时和胆汁一同进入羊水的还有胆红素[６],胆红素本身具有一定的细胞毒性,和胆汁酸作用后其细胞毒性得到了放大,并且可协同胆汁酸的毒性,最终导致胎儿损害.此外,胆汁酸可刺激胎儿结肠运动,排出胎便,使羊水污染,增加围产儿不良预后.本次研究发现,随着母体血浆胆汁酸程度升高,围产儿不良结局增加.３．２指标升高的界限值及临床意义ICP是一种严重的妊娠期并发症,胆汁酸改变是ICP最主要的实验室证据,目前,血清胆汁酸的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸[３].胆汁酸主要由胆固醇转化而来,生成的胆汁酸由肝细胞排入胆管系统,随胆汁排至肠腔内,帮助脂肪的消化吸收,通过胆汁酸的肠肝循环,约有９５％的胆汁酸在回肠末端被重吸收,故正常人血中的胆汁酸浓度很低.在ICP时,由于胆汁淤积或/和肝细胞受损,使血清胆汁酸含量增高.Glanz等[７]分析总胆汁酸水平每升高１mmol/L,胎儿并发症如早产、胎儿窘迫、羊水粪染的发生率增加１－２％.本次研究发现A２组(TBA≥４０umol/L)早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、剖宫产率显著高于A１组(lOumol/L≤TBA＜４０umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);表明当ICP孕妇总胆汁酸(TBA≥４０umol/L)时,围产儿不良结局发生率升高.鉴于总胆汁酸与围产结局的良好相关性,故用其评估ICP病情的严重程度,并可将孕妇血清TBA≥４０umol/L视为重度ICP的界限值.ICP由于胆酸盐沉积于肝内胆管,影响胆红素排泄导致血清胆红素增高,以直接胆红素升高为主.胆红素本身具有较强的细胞毒性,可增加胆汁酸的细胞毒作用,最终导致胎儿窘迫、羊水粪染、早产等围生儿并发症的发生[８],本次研究发现C２组(TBIL≥２１umol/L)早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、剖宫产率显著高于C１组(TBIL＜２１umol/L),差异有统计学意义(P＜０．０５);表明当ICP孕妇总胆红素(TBIL≥２１umol/L)时,围产儿不良结局成正相关.TBIL能反映ICP的严重程度及其对胎儿的危害程度,故当ICP孕妇总胆红素(TBIL≥２１umol/L)时,可诊断为重度ICP.ALT和AST在ICP患者中会有正常或者轻度的升高,一般波动可以达到正常的２~１O倍,甚至会有１O倍以上的升高[９].一般在分娩后不会遗留肝脏的损害.本次研究结果显示:D２组(ALT≥２００U/L或AST≥２００U/L)与D１组(ALT＜２００U/L且AST＜２００U/L)的早产率、胎儿生长受限率、羊水污染率、新生儿窒息率差异无统计学意义.表明ALT、AST与围产儿不良结局相关性较低.分析原因:ICP以肝内胆汁淤积的相关表现为特点,肝细胞损害程度并不严重.对ICP患者肝组织活检见肝细胞无明显炎症或变性表现,仅肝小叶中央区胆红素轻度淤积,毛细胆管胆汁淤积及胆栓形成;而ALT、AST是肝细胞损害的敏感指标,因此造成肝酶变化与胆汁酸升高无明显先后顺序,其变化和血清中的胆汁酸及胆红素变化不同步.３．３指标升高的界限值与分型ICP患者病情严重程度与围产儿不良结局密切相关,对ICP进行分度诊断,有助于制定合理的处理方案.轻度ICP可等待至足月自然临产经阴道分娩,减少了医源性早产、低体重儿的发生及剖宫产率.重度ICP通过严密监护,积极治疗,适时剖宫产终止妊娠,可减少新生儿窒息和避免围生儿死亡的发生[１０,１１].胆汁酸、总胆红素、肝酶等生化指标,由于相对较客观,是ICP患者临床诊断及分型的重要依据.在本研究中,A２组(TBA≥４０umol/L)、C２组(TBIL≥２１umol/L)患者在早产、胎儿生长受限、羊水污染、剖宫产的发生率中显著增加,其围产儿的不良结局发生率较高.因此总胆汁酸、总胆红素指标可作为ICP分型的依据,对指导处理、改善预后有意义.而甘胆酸的界限值指标对指导分型的效果较差;ALT、AST的界限值与围产儿不良结局无关,其对指导分型效果有待进一步研究和探讨.４结论综上所述,对ICP患者检测胆汁酸、肝酶指标指标,有助于判断患者的疾病严重程度;产前总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)水平监测可作为的ICP分型的依据,能可靠地反映发生围产不良结局的可能性.参考文献[１]曹泽毅,沈铿,段涛,乔杰．妇产科学．人民卫生出版社,２００８:１３５－１４３[２]李蕾,赵新颜,欧晓娟,等．妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析[J]．中华肝脏病杂志,２０１３,２１(４):２９５．[３]中华医学会妇产科学分会产科学组．妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第１版)[J]．中华妇产科杂志,２０１１,４６(５):３９１—３９５．[４]ArreseM,MaciasRI,BrizO,eta１．Molecularpathogenesisofintrahepaticcholestasisofpregnancy．ExpertRevMolMed,２００８,１０:e９．[５]BacqY,SentilhesL,ReyesHB,eta１．Efficacyofursodeoxycholicacidintreatingintrahepaticcholestasisofpregnancy:ameta－analysisGastroenterＧology,２０１２,１４３:１４９２－１５０１．[６]雷文娟,何琴,余丽娟,等．慢性铝过负荷对大鼠的肝损伤作用[J]．中国老年学杂志,２０１３,３３(１):１０５—１０７．[７]GlantzA,MarschallHU,MattssonLA．Intrahepaticcholestasisofpregnancy:relationshipsbetweenbileacidlevelsandfetalcomplicationrates[J]．Hepatology,２００４,４０(２):４６７~４７４[８]EASL．EASLclinicalpracticeguidelines:managementofcholestaticliverdisease[J]．JHepatol,２００９,５１(２):２３６－２６７．[９]RopponenA,AittomakiK,VihmaV,eta１．Effectsoforalandtransdermalestradioladministrationonlevelsofsexhormone—bindingglobulininpostＧmenopausalwomenwithandwithoutahistoryofintrahepaticcholestasisofpregnancy[J]．TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,２００９,９０(６):３４３１—３４３４．[１０]刘兴会,贺晶．重视妊娠期肝内胆汁淤积症的规范化诊治[J]．中华妇产科杂志,２０１１(５):３２１—３２３．[１１]邓幼林,漆洪波．妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗和终止妊娠的时机[J]．实用妇产科杂志,２０１０(４):２５５—２５