糖皮质激素和抗生素在未足月胎膜早破中的应用

糖皮质激素和抗生素在未足月胎膜早破中的应用

杨丽霞

杨丽霞（漯河市第三人民医院妇产科河南漯河462000）

【中图分类号】R714.43+3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）15-0110-02

未足月胎膜早破(pretemprematureruptureofthemembranes,PPROM)的发生可导致一系列较为严重的产科并发症，如胎儿窘迫、宫内感染、脐带脱垂和胎肺发育不良引起的新生儿呼吸窘迫综合征等，使围产儿的死亡率明显增高。到目前为止，还没有有效的方法来预防未足月胎膜早破的发生。因此，选择合理药物治疗就显得极为重要。近年来，随着促胎肺成熟方法的不断改进及广谱抗生素的合理应用，有效地延长了孕期，降低了孕妇和新生儿的感染，从而改善了母儿的预后。本文根据临床实践就糖皮质激素和抗生素在PPROM中的合理应用方面做一介绍。

1糖皮质激素在PPROM中的应用

1969年Liggins发现产前应用过糖皮质激素之早产山羊仔的存活率远高于对照组，并于1972年通过临床试验证明倍他米松可明显降低新生儿NRDS的发病率和死亡率。进一步的研究证明糖皮质激素不仅能促胎肺成熟，还可以减少新生儿脑室内出血（intraventricularhemorrhage,IVH）、脑室周围皮质软化（periventricularleukomalacia,PVL）、坏死性结肠炎（necrotizingenterocolitis,NEC）及动脉导管未闭（patentductusarteriosus,PDA）的发生率。大量资料表明糖皮质激素的应用在改善早产儿的预后中至关重要。

糖皮质激素促胎肺成熟的作用机制为：糖皮质激素与肺泡II型细胞的特异性受体结合，产生多种糖皮质激素相关蛋白，然后作用于肺泡II型细胞，促进肺表面活性物质的合成和释放并贮存在肺泡II型细胞的板层体中，从而降低肺内毛细血管渗透压，减少肺血管蛋白渗漏到肺泡内，并加速液体的清除，减轻肺水肿，降低NRDS的发生。此外，糖皮质激素还能增加肺的顺应性，加速肺抗氧化酶系统的发育成熟，改善肺泡功能。

促胎肺成熟治疗中常用的糖皮质激素类型有倍他米松和地塞米松，两者是同分异构体，生物学活性类似，均能通过胎盘屏障，且免疫抑制作用相对较弱。倍他米松血浆峰值低，半衰期长，有充分时间与受体结合，需要注射的次数少且对新生儿肾上腺抑制作用小。有研究对比了两种药物的效果和副反应，倍他米松更显著地降低早产儿RDS、IVH、PVL发生率，但可引起暂时性胎动减少、胎心率变异下降和胎儿呼吸减慢，易导致错误的临床干预[1]。有学者认为倍他米松用于早产促胎肺成熟优于地塞米松，还有学者认为对有胎儿生长受限者最好使用地塞米松[2]，目前有关这方面的对比研究尚缺乏更多的资料。

糖皮质激素促胎肺成熟之给药途径通常选择肌肉注射，由于静脉注射药物排泄快故不作为首选，而口服给药药物吸收缓慢、起效时间较长也不作为常规给药途径。对于羊膜腔内给药的研究较少，有研究认为对于未足月胎膜早破的孕妇行羊膜腔穿刺注射糖皮质激素促胎肺成熟，同时可行羊膜腔灌注（amnioninfusion,AI）补充羊水量，还可进行宫内治疗，如注入抗生素防治感染等等[3]。妊娠合并糖尿病之孕妇膜腔内注射给药，可减少糖皮质激素对血糖的影响。

目前，糖皮质激素主要应用在妊娠28-34周间有早产风险之孕妇。当孕周超过34周后，NRDS和IVH的发生率相对较低，用药后新生儿结局无明显改善。国外研究表明，在24-28周期间极早产孕妇中应用糖皮质激素虽不能降低NRDS的发生，但可以减轻其严重程度并减少IVH的发生，改善新生儿预后。1994年，美国国立卫生研究院（NationalInstituteofHealth,NIH）推荐，对孕24-34周，并在7日内可能发生早产之孕妇产前可应用糖皮质激素，用法为倍他米松12㎎，每天1次肌内注射，共2次，或地塞米松6㎎，12h1次肌内注射，共4次。研究证明此剂量可结合约75%的受体，在胎儿靶组织内引起最大的受体介导反应,更大的剂量并不增加其效果，还可能增加不良反应的发生率。

2抗生素在PPROM中的应用

导致PPROM的发生是多因素的，其中感染是一个非常重要的因素。在PPROM的病例中，约40%有绒毛膜羊膜炎的证据，并且原有生殖道感染疾病的孕妇PPROM的发生率明显增加。感染主要通过两条途径来实现：（1）减少胎膜韧性。孕妇下生殖道的一些病原微生物可以产生蛋白酶、胶质酶和弹性蛋白酶，这些酶可以直接降低胎膜的基质及胶质，使胎膜的抵抗力减弱，最终导致PPROM的发生。（2）增加前列腺素释放。下生殖道的许多微生物、内毒素及激活的多种细胞因子如IL-1、6、8，TNF-a,促进胎膜和蜕膜产生前列腺素，诱发子宫收缩，增大宫腔压力，使胎膜易于破裂。

同时，感染也是PPROM的一个常见的并发症。有研究表明，PPROM孕妇中只有7.7%-9.7%的胎膜破口能够自然愈合，而持续阴道流液的孕妇，由于羊膜腔处于与外界相通的状态和羊水持续渗漏，可明显增加PPROM羊膜腔内感染的机会。对于孕产妇的影响为引起子宫内膜炎、败血症，甚至是继发不孕，对于新生儿的影响为导致呼吸窘迫综合征和先天性肺炎等[4]。

理论上，对于PPROM孕妇常规应用抗生素能够通过以下两个方面来改善母儿的预后。（1）应用抗生素治疗能够降低孕妇或新生儿的感染率，（2）应用抗生素治疗可以有效延长孕龄，降低新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎的发生率，最终达到改善新生儿结局的目的。

根据目前循证医学证据，对PPROM孕妇给予预防性或治疗性应用抗生素，不但可以防止下生殖道感染的扩散，而且能够延长破膜后的潜伏期，延长妊娠时间，降低新生儿的感染病率。Kenyon等资料，纳入19个RCT,样本量超过6000例的系统评价发现，抗生素组较安慰剂能明显降低PPROM孕妇感染及绒毛膜炎的发生率，同时也能降低胎膜早破后48小时和7日内早产的发生，降低新生儿血培养的阳性率、氧疗的需要及脑部异常超声的发生率，但围产儿的病死率未见明显下降[5]。

PPROM感染的微生物种类较多，有需氧菌、厌氧菌、革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等，临床上应重视病原学检查，根据阴道细菌培养结果来选择抗生素的种类。如B族链球菌感染，给予3日或7日氨苄西林治疗；淋球菌感染，使用头孢曲松250mg，肌内注射。衣原体或支原体感染，选用克林霉素1g顿服。对青霉素过敏者可选用红霉素或克林霉素。对于感染的微生物不明确的患者，目前主张给予预防性应用广谱抗生素，常用的抗生素有青霉素类、β-内酰胺类抗生素、红霉素等。

总之，糖皮质激素和抗生素是PPROM孕妇期待治疗中非常重要的一部分，按照目前的研究结果，建议对于远离足月的PPROM孕妇期待治疗时，给予单疗程糖皮质激素治疗。根据阴道细菌培养结果来选择抗生素的种类，对阴道细菌培养阴性者，给予广谱抗生素预防性应用，具体方案为广谱抗生素静脉注射和口服相结合，时间不宜超过7天，同时应结合宫缩抑制剂的应用，密切监护母胎的情况，权衡利弊，选择最佳时机终止妊娠，最大限度地减少母儿并发症的发生率，改善新生儿的结局。

参考文献

[1]薛春.试述促早产儿肺成熟的皮质激素合理使用[J].医学综述，2008,5:741-742.

[2]陆淑静，解秀禄.106例未足月胎膜早破的诊治及预后分析[J].中国妇幼保健，2010,21:2971-2972.

[3]朱金萍，顾伟.未足月羊水过少期待治疗时限与新生儿预后的关系[J].中国实用妇科与产科杂志，2010,9:714-716.

[4]马元，洪云，张国英.B族链球菌感染与胎膜早破[J].江苏医药，2010,9:1078-1080.

[5]KenyonS，BoulvainM，NeilsonJ,Antibiotiesforpretermupterofthemembranesasystematicreview[J].ObstetGyneeol,2008,104（5）：1051-1057.