TOLL样受体与常见鼻科炎症性疾病的关系

TOLL样受体与常见鼻科炎症性疾病的关系

张菁菁郑世信

张菁菁郑世信

(北京大学深圳医院耳鼻喉科518036)

【中图分类号】R765【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）25-0395-02

Toll样受体(Toll—likereceptors，TLR)因其细胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，是一类保守的介导天然免疫的跨膜信号传递受体家族,在自然性和获得性免疫应答、细胞活化信号的转导、炎症反应等过程中起重要作用[1]。

TLR的生物学特性

TLRs分子为Ι型跨膜蛋白,由胞外区,穿膜区及胞内区3部分组成,胞外区有富含亮氨酸重复序列结构域,是配体结合的特异部位，用来识别病原体及其产物。TLR的胞内区是TLR活化时向下游传导信号的主要区域。TLR分布广泛,TLR1分布于各类免疫细胞，TLR2主要表达于肺、心、脑、肌肉及几乎所有的淋巴组织中，TLR3主要表达于幼稚的DC。TLR4主要表达于巨噬细胞和DC表面，分布于T淋巴细胞、B淋巴细胞、白细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、小肠上皮细胞、表皮微血管、脐静脉内皮细胞、人成龈牙纤维细胞、人子宫颈平滑肌细胞、呼吸道上皮细胞和心肌细胞等[2]，是内毒素应答的主要受体。TLR10主要表达于淋巴样组织如胸腺和脾[3]。在人类鼻腔气道黏膜中均可检出TLR1～10的mRNA，目前己证实在培养的人气道上皮细胞中TLR2、TLR3、TLR4和TLR5的mRNA和相应的蛋白均有表达[4]。

Toll样受体在鼻科学中受到密切关注，大量的研究证实Toll样受体参与鼻一鼻黏膜疾病的发生及发展。

TLR与慢性鼻-鼻窦炎

2003年，Vandermeer等在对慢性鼻一鼻窦炎患者的鼻腔鼻窦组织和上皮细胞系进行先天性免疫效应因子的检测和观察这些细胞对含有致病微生物混合物的反应，提示TLR和补体替代途径是表达于人鼻腔鼻窦上皮和离体呼吸道上皮细胞中先天性免疫的重要组成部分。通过兴奋TLR可以显著诱导这些成分的表达，先天性免疫成分的上皮表达可能对慢性鼻-鼻窦炎炎症的发生发展起到重要作用[5]。Dong[6]等对慢性鼻一鼻窦炎患者和对照组的下鼻甲上皮细胞进行研究，采用原位杂交的方法检测TLR2和TLR4的表达。结果发现在鼻上皮细胞中有TLR2和TLR4mRNA的表达，并且在感染条件下,它们的表达均上调。提示了TLR2和TLR4在鼻黏膜宿主局部防御中起到重要作用。王成硕等[7]用核酸分子原位杂交技术检测鼻息肉患者和鼾症患者下鼻甲中TLR2和TLR4mRNA的表达。提示TLR2和TLR4在鼻息肉中高表达，表明感染性因素仍然是鼻息肉发病中的重要因素。游学俊等[8]采用反转录聚合酶链式反应分别检测慢性鼻-鼻窦炎筛窦黏膜、鼻息肉和下鼻甲黏膜组织中TLR2和TLR4mRNA的表达：免疫组织化学技术检测慢性鼻-鼻窦炎筛窦黏膜、鼻息肉和下鼻甲黏膜组织中TLR2和TLR4蛋白的表达和分布。结果发现TLR2和TLR4mRNA及蛋白在慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉和下鼻甲组织中均有表达，表达水平高于鼻息肉和下鼻甲组织。免疫组化显示蛋白主要表达在鼻黏膜上皮细胞及腺体细胞朝向鼻腔或腺体管腔一侧的细胞膜。鼻息肉组织中TLR2和TLR4mRNA及蛋白表达水平与下鼻甲组织相比差异无统计学意义。Lane等[9]研究发现慢性鼻一鼻窦炎患者的筛窦黏膜的TLR2的表达显著高于对照组，并且那些术后早期息肉复发的患者的TLR2和TLR9的表达明显降低。但是否这种差异在慢性鼻一鼻窦炎发病机制中起作用.还是说这只是疾病发生的表现有待进一步研究。

TLR与真菌性鼻窦炎

张国华等研究结果显示，TLR2和TLR4在真菌性鼻一鼻窦炎中的表达明显减低，低于在慢性鼻-鼻窦炎和正常下鼻甲黏膜组织的表达，表明在真菌性鼻一鼻窦炎发病过程中，存在鼻腔黏膜组织TLR及其介导的天然免疫作用下降，可能是引起鼻黏膜真菌清除率下降和真菌易感性增加的原因之一。TLR2和TLR4在真菌性鼻一鼻窦炎患者鼻黏膜中表达下调的原因及发生鼻及真窦的真菌感染机制仍需要进一步研究探讨[10]。

TLR与变应性鼻炎

TLR能通过调控多种与变应性鼻炎发生密切相关的细胞如DC、T淋巴细胞等，从而间接调节Thl和Th2型细胞因子之间的网络平衡。

1.TLR诱导DC成熟。

DC表达多种TLR，DC上的TLR识别并结合相应PAMP后可激活NF-κB，导致炎性细胞因子的释放，并上调表面协同刺激分子的表达，从而促进DC成熟。DC还可通过TLR诱导T淋巴细胞分化。活化的髓系DC(DC1)可分泌IL-12，从而诱导Th0分化为Thl细胞，介导细胞免疫应答。活化的淋巴系DC(DC2)分泌IL4，诱导Th0向Th2细胞分化，并介导体液免疫应答。Thl和Th2细胞的分化和功能平衡在维持机体免疫自稳中占有重要地位，在变应性鼻炎发病过程中至关重要[11]。

2.TLR活化肥大细胞。

Supajatura等[12]用小鼠进行实验表明，病原微生物能作用于TLR2和TLR4直接活化肥大细胞。还发现肥大细胞分别通过TLR2、TLR4介导与肽聚糖(peptidoglycan，PGN)、脂多糖(LPS)发生反应。

3.TLR对调节性T细胞的调控。

调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)在过敏性疾病中也起重要作用，TLR可活化内源性Treg细胞，可能通过生成IL－10抑制巨噬细胞活化和细胞因子的产生抑制免疫应答。TLR可促进CD4T细胞向Treg细胞分化，影响Treg细胞的功能而调节Thl／Th2平衡，在哮喘、变应性鼻炎等过敏性疾病的发病中起重要的调节作用。

结语

TLR参与天然免疫应答,并调控获得性免疫应答，在TH1/TH2反应中为变态反应性疾病的发病与治疗提供了新的线索，认识和发掘TLR与鼻黏膜炎症性疾病的关系可以更好的理解它们的发病机理，指导其防御与治疗。

参考文献

[1]BaccalaR，HoebeK，KonoDH，eta1.TLR—dependentandTLR—independentpathwaysoftypeIinterferoninductioninsystemicautoimmunity[J].NatMed，2007，13(5)：543-551.

[2]ZhangX,ShangP,QureshiS,etal.Cuttingedge:TLR4deficiencyconferssusceptibilitytolethaloxidantlunginjury[J].JImmunol,2005,175(8):4834-4838

[3]NishimuraM，NaitoS.Tissue—specificmRNAexpressionprofilesofhumantoll-likereceptorsandrelatedgenes[J].BiolPharmBull，2005，28(5)：886～92.

[4]FranssonM，AdnerM，ErjefaltJ，eta1.Up-regulationofTolllikereceptors2，3and4inallergicrhinitis[J].RespirRes，2005，6(1)：100.

[5]VandermeerJ，ShaQ，LaneAP，eta1.Innateimmunityofthesinonasalcavity：expressionofmessengerRNAforcomplementcascadecomponentsandtolllikereceptors[J]ArchOtolaryngolHeadNeckSurg，2004，130(12)：1374—1380.

[6]DongZ，YangZ，WangC.ExpressionofTLR2andTLR4messengerRNAintheepithelialcellsofthenasalairway[J].AmJRhinol，2005，19(3)：236—239.

[7]王成硕，董震，杨占泉.Toll样受体mRNA在鼻息肉中的表达及意义[J].中国耳鼻咽喉头颈外科，2004，11(3)：l85一l87.

[8]游学俊，陆翔，刘洋，等.Toll样受体在慢性鼻一鼻窦炎和鼻息肉中表达的差异[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，42(5)：345—349.

[9]LaneAP，Truong-TranQA，SchleimerRP.Alteredexpressionofgenesassociatedwithinnateimnmnityandinflammationinrecalcitrantrhinosinusitiswithpolyps[J].AmJRhinol，2006，20(2)：138-144.

[10]张国华，李湘平，刘雄，等.TLR在真菌性鼻及鼻窦炎的表达及意义[J].中国耳鼻喉头颈外科，2008，15(12)：685.

[11]龚非力.医学免疫学[M].第2版.北京：科学出版社，2004：164•171.

[12]SupajaturaV，UshioH，NakaoA，ela1.DifferentialresponsesofmastcellToll—likereceptors2and4inallergy,andinnateimmunity[J].JClinInvest，2002，109(10)：1351-l359