Fractalkine与慢性肾脏病

Fractalkine与慢性肾脏病

马振华白光辉

马振华1白光辉2（1青海大学医学院青海西宁810001;2青海大学附属医院肾内科青海西宁810001）

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）39-0024-02

【摘要】慢性肾脏病是各种原因引起的肾脏结构和功能障碍（肾脏损伤病史＞3个月）,包括肾小球率过滤（GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因的GFR下降（GFR＜60ml/min）超过3个月。据调查，慢性肾脏病的发病率约占总人口的11％，随着人们预期寿命的增加和糖尿病肾病发病率的增长，这个比例在未来还将进一步增加。Fractalkine（FKN）是近年发现的一种趋化因子，随着人们对FKN及其受体在肾脏疾病中作用的了解，其可能成为治疗靶点。现对FKN与慢性肾脏病之间的关系进行简要综述。

【关键词】FractalkineFKN慢性肾脏病

FKN是目前所发现CX3C类趋化因子的唯一成员，也是至今所发现的分子量最大的趋化因子，其具有特殊的粘附作用，介导炎症反应和疼痛觉，并涉及众多的炎症性疾病和恶性肿瘤的发病机制和进展[1]。据调查，FKN几乎参与了所有肾脏疾病的发生与发展，现对FKN及其受体的结构、功能在肾脏疾病中的作用综述如下。

1FKN的结构及功能

FKN是由373个氨基酸组成的大分子蛋白，含有多个结构域，有膜结合型和分泌型两种形式存在,膜结合型分三段：①胞外段：头部氨基端为CX3C趋化因子结构域延伸到血管腔[2]，下接一段富含Gly、Pro、Ser、Thr的黏蛋白样的茎状结构，②跨膜段：含18个疏水的氨基酸残基；③胞内段：含37个氨基酸残基[3]。分泌型FKN的相对分子质量为95u，结构上只含有趋化蛋白功能区和一部分粘蛋白样结构区[4]。

FKN在血管内皮细胞、神经细胞表面及非造血组织中均有表达,在上皮细胞高表达，既有趋化作用又有黏附功能，参与白细胞向炎症组织的游走[3]，因为内皮是白细胞跨膜转移的第一道屏障，因此内皮细胞表面的FKN在控制炎性渗出上发挥关键作用。膜结合型FKN在内皮细胞表面的表达可以因TNF-α，IL-1,LPS等炎症细胞因子上调[4]。分泌型FKN对单核细胞、NK细胞和T细胞有较强趋化活性。

2FKN受体及其作用

FKN吸引白细胞并通过结合到白细胞受体CX3CR1而固定白细胞。CX3XRl属于G蛋白偶联受体超家族，由7个疏水性的跨膜区和G蛋白异三聚体组成，通过G蛋白α亚基与ATP或ADP的结合，调节下游信号。CX3XRl在中性粒细胞、单核细胞、T细胞以及一些实质器官均有表达，它是跨膜结构域受体，介导细胞黏附到FKN并不需要G蛋白激活。实验证明CX3XRl是FKN的唯一受体，表达CX3XRl的细胞与分泌型FKN具有高度亲和力，CX3XRl细胞结合到FKN比血管黏附分子更快，并且结合后并不移动。

3FKN与肾脏疾病

各种原因引起的肾脏疾病都有可能发展成慢性肾脏病，据调查，目前慢性肾脏病主要的病因有糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化、原发性和继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变等。

3.1FKN与糖尿病肾病

2型糖尿病已成为肾功能衰竭最普遍原因，因此，揭示糖尿病肾病的发生和发展机制就显得尤为重要。有证据表明糖尿病肾病涉及炎症细胞，肾组织巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞产生的各种活性氧簇、致炎因子、金属蛋白酶和生长因子，在糖尿病肾病中调节局部反应和增强炎症[5]。根据Kikuchi等的研究，高血糖状态、糖基化终产物生成和细胞因子活化能诱导FKN增表达，反之FKN增量表达和CX3CR1阳性细胞浸润又在糖尿病肾病早期进程中发挥重要作用，进而导致糖尿病肾病进一步发展。

3.2FKN与肾炎

有证据已经表明肾脏炎症与大量单核细胞浸润有关，FKN能有效介导单核细胞黏附和趋化,使其在肾小球这种高血流量组织中发挥白细胞聚集作用，此外对内皮细胞上白细胞的转运也起关键作用。Inoue等发现FNK拮抗剂可以延迟狼疮性肾炎的发生并改善疾病发展过程，证明FKN与狼疮性肾炎有关。而It0等则发现肾小球中FKN表达和CX3CR1阳性细胞募集在迁延性系膜增生性肾小球肾炎起重要作用。Durkan等[6]研究显示FKN大部分在肾小球上皮细胞的顶膜处表达，表明其对肾小管间质性炎症中粒细胞的募集和滞留发挥特殊作用。研究表明，新月体形成时的起始病变在毛细血管，FKN诱导淋巴细胞、单核巨噬细胞向特定部位迁移,后沉积于毛细血管壁，并释放溶酶体和反应性氧化代谢产物，导致毛细血管壁破坏，纤维蛋白原通过毛细血管壁的缺损进入肾小囊腔，从而导致新月体形成。

3.3FKN与维持性血液透析

血液透析是终末期肾脏疾病（ESRD）患者最常用的替代治疗方法之一，但ESRD患者心血管并发症是影响其生存的主要原因。据报道，维持性血液透析患者80%以上患有心血管疾病，其死亡率高出一般人群10～20倍。微炎症状态是血液透析患者心血管疾病的主要的独立致病因素[7]，参与微炎症状态的单核细胞是动脉粥样硬化性损伤中泡沫细胞的前体细胞，FKN在单核细胞由血液到血管壁的迁移中起十分重要的作用。最近有研究表明FKN除了趋化功能和黏附作用外，还可以激活血管活性氧簇使NO生物利用度下降而诱导血管功能异常[8]，提示FKN可能与血管功能异常或心血管疾病有关。

4结语

随着人们对FKN及其受体在肾脏疾病中作用的了解，其可能成为治疗靶点。但由于此研究多局限于动物实验和小样本量的临床试验，它能否作为诊断肾病的特异性生物学标记物还需临床大样本研究的进一步证实。相信通过对它的深入研究，将推动其在临床的广泛应用，从而提高对肾病的防治能力。

参考文献

[1]D'HaeseJG,DemirIE,FriessH,eta1.Fractalkine/CX3CR1:whyasinglechemokine-receptorduobearsamajoranduniquetherapeuticpotential[J].2010,14(2):1012-1016.

[2]HjortoGM,HansenM,LarsenNB.Generatingsubstrateboundfunctionalchemokinegradientsinvitro[J].Biomaterials,2009,30(29):3324-3328.

[3]SchulzC.SchaferA,StollaM,KerstanS,LorenzM,vonBruhlML,etal.Chemokinefractalkinemediatesleukocyterecruitmenttoinflarmatoryendotheloalcellsinflowingwholeblood:acriticalroleforP-selectinexpressedonactivatedplatelets[J].Circulation,2007,116(7):746-773.

[4]SungMJ,KimDH,DavaatserenM,etal.GenisteinSuppressionofTNF-alpha-inducedFractalkineExpressioninEndothelialCells[J].CellularPhysiologyandBiochemistry,2010,26(3):236-241.

[5]GalkinaE,LeyK.Leukocyterecruitmentandvascularinjuryindiabeticnephropathy.JAmSocNephrol,2006,17(2):368-377.

[6]DurkanAM,AlexanderRT,LiuGY,eta1.ExpressionandtargetingofCX3CL1(fractalkine)inrenaltubularepithelialcells.JAmSocNephrol,2007,18(1):74-83.

[7]AmannK,WannerC,RitzE.Cross-talkbetweenthekidneyandthecardiovascularsystem[J].JAmSocNephrol,2006,17(8):2112-2119.

[8]SchaferA,SchulzC,FraccarolloD,eta1.TheCX3Cchemokinefractalkineinducesvasculardysfunctionbygenerationofsuperoxideanions.ArteriosclerThrombVascBiol,2007,27(1):55-62.