舒更葡糖钠中残留溶剂研究

舒更葡糖钠中残留溶剂研究

康瑜

身份证号：43252419821009XXXX512721

摘要：本文主要通过气相色谱方法研究舒更葡糖钠生产过程中所使用的有机溶剂的残留情况，主要包括残留溶剂检测分析方法选择、检测分析方法优化，各残留溶剂限度制定，以及分析方法的验证，最终证明分析方法其专属性、精密度、灵敏度、线性、准确度等均满足既定要求。

关键词：气相色谱法；残留溶剂；舒更葡糖钠

1舒更葡糖钠概述

1.1舒更葡糖钠发展现状

舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精，通过与神经肌肉阻滞剂罗库溴铵或维库溴铵形成复合物，逆转罗库溴铵和维库溴铵神经肌肉阻滞的药理作用。

1.2舒更葡糖钠结构

化学名称：6-全脱氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-γ-环糊精钠

分子式：C72H104O48S8•8Na

CAS：343306-79-6（钠盐）；343306-71-8（酸）

1.3舒更葡糖钠合成工艺路线

舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精，主要通过γ-环糊精溴代、亲核取代、精制三步，在整个生产工艺过程中使用到了二氯甲烷、甲醇、乙醇。

2.残留溶剂介绍及限度制定

残留溶剂系指在原料药或者辅料生产中以及制剂制备过程中使用或者产生而又未能完全去除的有机溶剂，根据国际化学品安全性纲要以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定危害，因此，为保障药品的质量和用药安全，以及保护环境，需要UI残留溶剂进行研究和控制。目前在各国药典以及人用药物注册技术要求国际协调会颁布的残留溶剂研究指导原则中，均对残留溶剂研究进行了详细介绍，主要介绍各残留溶剂的耐受量、可接受标准以及常规检测方法。

2.1残留溶剂分类

由ICHQ3C原则，根据残留溶剂对人体可能造成的危害分为三类：

（1）第一类溶剂，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物，是应避免使用的溶剂；

（2）第二类溶剂，非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性和神经毒性或致畸性的试剂，是应限制使用的溶剂；

（3）第三类溶剂，对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度，可接受的每日最大摄入量为50mg。

2.2残留溶剂的限度

由ICHQ3C原则，“允许的日接触量”（PDE）定义为药物中可接受的有机溶剂的摄入量。常用浓度限度（ppm）表示：

PDE：mg/天剂量：g/天

在舒更葡糖钠的生产工艺过程中，使用到了甲醇、二氯甲烷、乙醇；甲醇、二氯甲烷为第二类溶剂，按ICHQ3C下限度要求分别定为3000ppm、600ppm；乙醇为第三类溶剂，ICH限度为5000ppm，但生产工艺过程乙醇被舒更葡糖钠大环结构所包裹，极难除去，根据舒更葡糖钠作为注射剂每日最大使用量，并参考目前已上市舒更葡糖钠注射剂中乙醇含量，将其限度定为40000ppm

3.残留溶剂方法检测方法开发

化学药物残留溶剂常用检测方法有气相色谱法、干燥失重法以及高效液相色谱法等，其中干燥失重方法为非专属性方法，对所有沸点低于干燥失重设定温度的溶剂，均被统一检测；而高效液相色谱法通常需要目标检测溶剂具有紫外吸收，但目前绝大部分溶剂在紫外区吸收不是特别明显，且容易受主成分干扰，因此目前残留溶剂研究通常采用专属性强、灵敏度高的气相色谱法进行检测。气相色谱法根据类型又分为顶空进样法和自动进样法，自动进样通常适用于沸点较高溶剂，比如DMF、DMAC等高沸点溶剂，而对舒更葡糖钠中残留溶剂甲醇、二氯甲烷、乙醇等，其沸点均低于100℃，因此我们此次舒更葡糖钠中残留溶剂研究检测方法采用顶空进样方式。

3.1方法开发

3.1.1色谱柱选择

经查阅安捷伦《GC和GC/MS色谱柱与消耗品必备手册》-工业化学品应用，决定选用DB-WAX型色谱柱填料为强极性色谱柱聚乙二醇（PEG），并对其进行试用，结果如下图1。

图1各待测溶剂在DB-WAX型色谱柱上的峰型及分离情况

3.1.2检测器的选择

通过查阅《GC和GC/MS色谱柱与消耗品必备手册》-工业化学品应用，决定选用实验室最常规通用FID检测，同时，FID检测器推荐氢气：空气：尾吹气=30：300：25ml/min，推荐检测器温度为250℃。

3.1.3稀释液和样品浓度的选择

根据中国药典2015版四部通则0861建议，将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜（DMSO）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，再用水逐步稀释。故考虑选择DMSO与水的混合溶剂或纯水作溶剂。根据考察，当各待测溶剂的灵敏度符合要求时，样品浓度考虑选择25mg/ml或12.5mg/ml。

3.1.4升温程序的选择

起始柱温：根据中国药典2015版四部通则0861建议起始柱温一般为40℃维持8min，而二氯甲烷的沸点是40℃，故考虑起始柱温为40℃；

最终柱温：由于稀释液是DMSO：水=1：1，DMSO的沸点是189℃，故最终柱温为200℃。

3.1.5其他参数选择

根据中国药典2015版四部通则0861建议，二氯甲烷、甲醇、水分沸点都很低，因此顶空平衡温度选择为80℃，平衡时间选择常规40分钟，载气选择最常见氮气。

3.2分析方法验证

根据ICHQ2分析方法验证指南要求，对舒更葡糖钠中甲醇、二氯甲烷、乙醇残留溶剂进行方法验证，结果如下：

4.结束语

根据ICHQ2分析方法验证指南对开发的舒更葡糖钠残留溶剂方法进行验证，各项验证内容均满足既定的可接受标准，说明该方法可以准确有效的检测出舒更葡糖钠中甲醇、二氯甲烷、乙醇。

参考文献：

[1]人用药物注册技术要求国际协调会质量部分文件ICHQ3C残留溶剂；ICHQ2-分析方法验证指南

[2]美国FDA分析方法验证指南

[3]中华人民共和国药典2015版第四部通则0861

[4]《GC和GC/MS色谱柱与消耗品必备手册》-工业化学品应用