丙氨酰谷氨酰胺治疗消化道肿瘤辅助化疗致腹泻的临床研究

丙氨酰谷氨酰胺治疗消化道肿瘤辅助化疗致腹泻的临床研究

张炜炜唐燕辉

张炜炜唐燕辉

（启东市中医院肿瘤科江苏启东226200）

【摘要】目的：研究丙氨酰谷氨酰胺在消化道肿瘤术后辅助化疗致腹泻的预防及治疗效果。方法：将术后接受辅助化疗的40例恶性消化道肿瘤患者随机分为两组，对照组化疗20例，观察组为丙氨酰谷氨酰胺+化疗20例，观察两组的腹泻情况。结果：观察组腹泻发生率为15%，对照组40%，观察组与对照组比较，腹泻发生率有所减少，但差异无显著统计学意义（χ2=3.135，p=0.077）。结论：在化疗过程中，加用丙氨酰谷氨酰胺能一定程度上保护肠道，但并不能有效预防化疗致腹泻的发生。

【关键词】丙氨酰谷氨酰胺；肿瘤；化疗；腹泻

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）17-0149-03

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetherolewhichalanyl-glutamineplayedinpreventionandtherapyofdiarrheainducedbyadjuvantchemotherapyofgastrointestinalcancer.MethodTotal40caseswithgastrointestinalcancertreatedbypostoperativeadjuvantchemotherapywererandomlypidedintotwogroups.Controlgroup,20casesreceivedchemotherapyalone,whileobservationgroupalanyl-glutamine+chemotherapy20cases.Theincidenceofdiarrheawasobserved.ResultsIncidence0fdiarrheawasl5％inobservationgroupand40％incontrolgroup.Comparedwithcontrolgroup,theincidenceofdiarrheawithobservationgrouphasdecreased,butthedifferencewasnotstatisticallysignificant（χ2=3.135，p=0.077）.ConclusionInthecourseofchemotherapy,theadditionofalanyl-glutamine,tosomeextent,protecttheintestinaltract,butitdosenotpreventtheoccurenceofchemotherapy-induceddiarrheaeffectively.

【Keywords】Alanyl-glutamine;Cancer;Chemotherapy;Diarrhea

化疗是消化道肿瘤治疗的重要手段之一，辅助化疗能杀灭手术后残留在机体内的肿瘤细胞，改善预后，提高生存质量和生存率。但化疗对肿瘤细胞的选择性抑制作用不强，全身用药毒性较大，临床常见很棘手的并发症之一是化疗后消化道反应，表现为腹泻、便血、腹痛及水电解质紊乱，严重影响化疗的进程，影响治疗效果。如何保护、改善肠道的结构和功能已成为研究的重点和热点。诸多文献报道，谷氨酰胺（glutamine，Gln）在保护肠道功能方面具有重要作用。但谷氨酰胺水溶性差，在水溶液、热消毒及长期储存时化学稳定性不足，在加热灭菌的条件下会生成有毒的焦谷氨酸和氨[1]，对此，Stehle等[2]通过合成的丙氨酰-谷氨酰胺二肽（alanyl-glutaminedipeptide，Ala-Gln）作为Gln的供体，Ala-Gln，进入体内可很快被二肽酶分解成Gln(半衰期约3.8min),发挥Gln的生理功能，既克服了Gln只能口服的不足，扩大了其在临床上作为静脉营养制剂的应用范围。本研究拟以胃肠道肿瘤术后辅助化疗的患者为对象，进行丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)保护肠道功能作用的研究。

1.资料与方法

1.1一般资料

选择启东市中医院肿瘤科2013年10月至2014年10月期间收治的胃肠道肿瘤〔均经病理诊断确诊)术后患者40例，随机分成对照组(20例)和观察组(20例)，均予以普通饮食，化疗期间出现的不良反应予以对症处理。观察组化疗同时静脉滴注丙氨酰谷氨酰胺，对照组仅给予化疗，对照组和观察组的性别、年龄、体重、病种、手术方式分布,化疗方案经SPSS15.0统计均无显著统计学差异。患者一般资料详见表1。

1.2治疗方法

(1)化疗方案：术后第21天开始化疗，采用改良FOLFOX6（mFOLFOX6）方案，OXA（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H2000337）85mg/m2加入5%GS500ml静脉滴注2h，第1天；CF（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391）400mg/m2加入0.9%NS250ml静脉滴注2h，第1天；5-FU（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593）400mg/m2，静脉推注后续以2400mg/m2加入5%GS500ml持续静脉点滴46h；14天为一周期，二周期为一个疗程。或者CapeOX方案，OXA（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H2000337）130mg/m2加入5%GS500ml静脉滴注2h，第1天；卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），1000mg/m2分两次口服，持续14天，21天为一周期，为一个疗程。

（2）丙氨酰谷氨酰胺的应用:观察组患者化疗当天，丙氨酰谷氨酰胺（华瑞制药有限公司，国药准字H20053409）100ml：20g加入复方氨基酸注射液(20AA)（山东鲁抗辰欣药业有限公司，国药准字H20064829）500ml：50g，连续滴注7天。

2.结果

观察一个疗程，观察两个组的腹泻发生率，及腹泻的严重程度。结果详见表2。经SPSS15.0统计学分析，观察组与对照组比较，腹泻发生率有所减少，但差异无显著统计学意义（χ2=3.135，p=0.077）。（p<0.05）

3.讨论

肠道依靠其机械、免疫屏障及正常的微生态环境等,能有效阻止肠道细菌移位和内毒素血症。但在创伤、应激等情况下,其结构和功能可受到严重损害,从而引起一系列病理生理的变化,就会造成肠粘膜屏障损伤，肠内细菌及内毒素发生移位,造成腹泻，便血，电解质紊乱，甚至发生多器官功能障碍(MODS)而危及生命。随着新药的不断出现和疗效的提高，目前化疗已经成为恶性肿瘤治疗不可或缺的手段。由于肠粘膜上皮更新快，接受全身化疗后，肠粘膜上皮细胞更新变慢甚至停止，出现粘膜水肿、脱落和溃疡，粘膜下层和固有层裸露，临床表现为不同程度的消化道症状，轻者恶心、呕吐、腹泻，重者会出现肠粘膜坏死、脱落、便血，导致患者不能耐受化疗而中断治疗，从而影响治疗效果。研究证实[3]，其中肠粘膜屏障功能障碍，很重要一原因谷氨酰胺(Gln)作为肠上皮细胞的主要能量来源，创伤后其摄取、利用及Gln主要水解酶活性均明显下降，影响肠粘膜修复。

Gln[4]是一种条件必需的氨基酸。近年来研究发现其是快速增殖细胞(如肠细胞和淋巴细胞)的较好的呼吸燃料，并能促进蛋白质合成而抑制蛋白质降解，有效的改善机体的负氮平衡。它作为肠粘膜细胞的主要能量来源和肠粘膜细胞蛋白质、核酸合成的底物，是肠道修复的最主要的营养物质，促进胃肠黏膜的再生和修复[5]。贺江虹[6]等观察结果显示复方谷氨酰胺胶囊对相关性腹泻（CID）治疗的预防效果明显优于思密达。化疗时给予预防性复方谷氨酰胺可以在一定程度上预防CID的发生。Daniele等[7]研究表明，Gln减轻了氟尿嘧啶(Fu)化疗引起的肠道吸收和肠道渗透性改变，并且对于Fu引起的腹泻有保护作用。Decker等[8]一步临床试验验证，Gln治疗结肠癌病人，在5-Fu/cF化疗三个周期后，粘膜炎和胃十二指肠溃疡发生率明显降低。而且Gln治疗组与无Gln治疗组相比，肠壁绒毛高度和腺腔深度比率明显增加。诸多研究证实[9]，谷氨酰胺对受损肠黏膜有明显的修复作用。本实验中5-FU为脱氧腺苷酸合成酶抑制剂，能破坏肠黏膜屏障，而导致严重的腹泻。Twelves[10]总结了多中心医疗机构用5-FU+CF化疗方案治疗转移性结肠癌604例导致腹泻的情况，结果腹泻的发生率为58%，认为5-FU+CF导致腹泻发生率较高，肠道损害较严重。而本实验所选的mFOLFOX6方案，在5-FU+CF的基础上增加了奥沙利铂，理论上腹泻发生率会更高。另外本实验所研究的对象为消化道肿瘤术后患者，在恢复期易发生功能性腹泻。本实验对照组腹泻发生率为40%，较文献报道稍低，可能原因是本研究只进行了一个疗程、患者病情严重程度不同，样本量少有关。本实验因样本量较少，观察时间较短等因素，实验结果表明两组腹泻发生率没有显著统计学意义，但就具体数值来看观察组腹泻发生率15%较实验组40%减少，综上还是如文献报道一样，我们认为在在化疗过程中加用谷氨酰胺可一定程度上缓和或预防化疗致腹泻的发生。其机制可能是Gln对肠黏膜屏障具有保护作用，使机体对营养物质的消化吸收得到改善；再者可能是Gln减少机体自身炎性介质表达，减少胃肠道反应，促进饮食的增加。同时，机体蛋白质水平的改善也能进一步增强机体免疫功能，促进肠道黏膜屏障的修复，减少胃肠道反应的发生。这使我们相信丙氨酰谷氨酰胺会更多的应用于临床。进一步证实丙氨酰谷氨酰胺对化疗患者肠屏障功能的保护作用，为临床用药提供证据，还需要对更重要的指标进行研究，如肠粘膜的损害、化疗药的不良反应等。此外，静脉滴注补充丙氨酰谷氨酰胺的适应证、时机、疗程、最佳效果的获得等问题也有待于进一步的探讨。

【参考文献】

[1]于健春,蒋朱明,李德敏等.谷氮酸胺双肤在肠外营养时调节谷胧甘肚代谢,保护肝脏的机制[J].中国医学科学院学报,1998,20(2)1103-107.

[2]StehleP，KhhneB,KubinW,etal.Synthesisandcharacterizationoftyrosineandglutaminepeptide.[J]JApplBiochem,1982,4：280.

[3]石刚,陈嘉勇,徐鹏远.肠道粘膜屏障的损伤与保护[J].肠外与肠内营养,2004,11(1):61-62.

[4]邓宇,许瑞云,刘波等.Gln与rhGh对肝硬化病人肠粘膜屏障的影响[J].中国现代医学杂志,2006,16(15):2336-2338.

[5]果磊,黄崇本.谷氨酷胺在肠道的代谢及其作用[J].中国药房,2005,16(4):305-307.

[6]贺江虹,黄建国,王勇强等.复方谷氨酰胺预防化疗相关性腹泻的临床观察[J].肿瘤防治研究,2006,33(2):120.

[7]DanieleB,PerroneF,GalloC,etal.Oralglutamineinthepreventionoffluorouracilinducedintestinaltoxicity:adoubleblind,placebocontrolled,randomisedtrial.[J].Gut,2001,48(1):28-33.

[8]DeckerC,etal.Oralglutamineinthepreventionoffluorouracilinducedintestinaltoxicity:adoubleblind,placebocontrolled,randomisedtrial.[J].Gut,2001,48(1):28-33.

[9]SuhaGJ,YounbYK,SongaHG,etal.Theeffectofglutamineoninduciblenitricoxidesynthasegeneexpressioninintestinalischemia-reperfusioninjury.[J].Nutrres,2003,23(1):131-140.

[10]TwelvesC,XelodaColorectalCancerGroup,Capecitabineasfirst-linetreatmentincolorectalcancer.Pooleddatafromtwolarge,phaseIIItrials[J].EurJCancer,2002,38(2):15-20．