探讨早产儿静脉营养联合微量喂养与全静脉营养导致胆汁淤积相关因素的对比研究

探讨早产儿静脉营养联合微量喂养与全静脉营养导致胆汁淤积相关因素的对比研究

王伟烈任宪田魏红娟任尚申通讯作者

大庆油田总院163001

【摘要】目的：为提高早产儿肠外营养支持的安全性和有效性提供依据。方法：2016年8月至2017年8月两院收入NICU给予7d以上静脉营养支持的符合入选条件的早产儿178例。随机分为治疗组（85例）和对照组（93例），治疗组为静脉营养联合微量喂养组（微量喂养以输液泵间歇输注法经鼻胃管输注早产儿配方奶5-20ml/（kg?d）），对照组为全静脉营养组；治疗组再分为肠外营养相关胆汁淤积组（PNAC组）7例和非PNAC组78例，对照组也分为PNAC组18例和非PNAC组75例。比较两组PNAC发生率及相关因素。结果：所研究的早产儿PNAC总发生率为14.04%，其中治疗组8.24%，对照组19.35%，治疗组发病率明显下降（OR值为0.260，95%CI为0.087-0.667）。PNAC组的胎龄、出生体重均小于非PNAC组（其中胎龄30±3.2比33±4.1周，P=0.009；OR值为0.827，95%CI0.698-0.981。出生体重1450g±450g比1815g±615g，P=0.045；OR值1.001，95%CI0.999-1.002，而平均PN持续时间、PN热卡摄入量均大于非PNAC组（其中PN持续时间21.1d±12.3d比11.3d±10.1d，P=0.003；OR值为1.072，95%CI为1.032-1.112，PN热卡摄入量（302±56）kJ/（kg?d））比252±55kJ/（kg?d）（1kcal=4.184kJ），P=0.022；OR值为1.067，95%CI为1.012-1.123。结论：PNAC的发生与胎龄、低出生体重、PN持续时间长、高热卡有关，静脉营养联合微量喂养较全静脉营养PNAC的发生率低。

【关键词】早产儿；静脉营养；微量喂养；胆汁淤积

[Abstract]ObjectiveToprovideevidenceforimprovingthesafetyandeffectivenessofparenteralnutritionsupportforprematureinfants.MethodsFromAugust2016toAugust2017，178preterminfantswithNICUincomeweregivenintravenousnutritionsupportformorethan7days.Theywererandomlypidedintothetreatmentgroup（85cases）andthecontrolgroup（93cases）.ThetreatmentgroupwasgivenintravenousnutritioncombinedwithMicrofeeding（5-20ml/（kgd）ofprematureinfantsformulathroughnasogastrictubebyintermittentinfusionofinfusionpump）.Thecontrolgroupwasgiventotalintravenousnutrition.Thetreatmentgroupwasfurtherpidedintoparenteralnutrition-relatedcholestasisgroup（PNACgroup）andnon-PNACgroup（78cases）.ThecontrolgroupwasalsopidedintoPNACgroupandnon-PNACgroup（18cases）.GroupC：75cases.TheincidenceofPNACandrelatedfactorswerecomparedbetweenthetwogroups.ResultsThetotalincidenceofPNACwas14.04%，8.24%inthetreatmentgroupand19.35%inthecontrolgroup.TheincidenceofPNACinthetreatmentgroupdecreasedsignificantly（ORvaluewas0.260，95%CIwas0.087-0.667）.ThegestationalageandbirthweightofthePNACgroupwerelowerthanthoseofthenon-PNACgroup（inwhichthegestationalagewas30+3.2vs33+4.1weeks，P=0.009；ORwas0.827，95%CI0.698-0.981）.Birthweight1450g+450gvs1815g（+1815g+615g，P=0.045；ORvalue1.001，95%CI0.999-1.002，ORvalue1.001，95%CI0.999-1.002，andmeanPNduration，PNcalcalcaloricintakewerehigherthannon-PNACgroup（includingPNduration21.1D+12.3Dvs11.3D+10.1d，P=10.1.003；ORvalue1.00003；ORvalue1.072，95%CI1.032-1.112，95%CI11.032-1.112，PNcalcaloricintake（302+56kJ/（302[（kg[[（kgcal=4.184kJ，P=0.022；ORvalue1.067，95%CIis1.012-1.123.ConclusionTheoccurrenceofPNACisrelatedtogestationalage，lowbirthweight，longdurationofPNandhighcalorie.TheincidenceofPNACbyintravenousnutritioncombinedwithMicrofeedingislowerthanthatbytotalintravenousnutrition.

[Keywords]Prematureinfants；Intravenousnutrition；Microfeeding；Cholestasis

全静脉营养（totalparenteralnutrition，TPN），在新生儿领域临床应用多年，使早产儿、低出生体重、极低出生体重儿的存活率明显提高，但与其相关的并发症也引起了关注，其中TPN相关胆汁淤积（PN-associatedcholcstasis，PNAC）是最常见、最严重的并发症，少数可发展为胆汁淤积性肝硬化、肝衰等［1］。为探讨早产儿肠外营养支持的安全性和有效性，采用静脉营养联合微量喂养，对比分析其与全静脉营养造成PNAC的发生率及相关因素。

1资料与方法

1.1一般资料2016年8月至2017年8月两院收入NICU，符合如下条件的早产儿：①静脉营养支持≥7d；②出生后7d内入院；③出生体重<2500g；④无肠道喂养禁忌证（无消化道畸形、急性坏死性小肠结肠炎等）共178例，其中男120例（占67.4%），女58例（32.6%）；低出生体重儿96例（73.1%），极低出生体重儿82例（26.9%）；平均胎龄（32.9±3.6）周，平均出生体重（1695±490）g；PN开始平均日龄（3±2）d；PN平均持续天数为（15±11）d，其中<14d94例，≥14d55例，≥21d的29例，最长38d。合并新生儿呼吸窘迫综合症（NIDS）31例，呼吸暂停54例，硬肿症6例，呼吸机辅助呼吸者48例。

1.2方法符合条件的178例早产儿随机分为治疗组（85例）和对照组（93例），治疗组为静脉营养联合微量喂养组，对照组为全静脉营养组，微量喂养以输液泵间歇输注法经鼻胃管输注早产儿配方奶5~20ml/（kg?d），每次输注时间0.5~2h，根据肠道耐受情况间隔1~4h输注；治疗组再分为肠外营养相关胆汁淤积组（PNAC组）7例和非PNAC组78例，对照组也分为PNAC组18例和非PNAC组75例。

两组均采用经外周静脉输注营养液（小儿氨基酸、20%中长链脂肪乳、葡萄糖输注液、电解质和微量元素）。脂肪乳生后24h后用，从0.5~1.0g/（kg?d），按0.5g/（kg?d）的速度逐渐增加，总量不超过3g/（kg?d），小儿氨基酸生后24h内应用，从1.0~2.0g/（kg?d）开始，按0.5g/（kg?d）的速度逐渐增加至3.5g/（kg?d），葡萄糖从4~8mg/（kg.min），按1~2mg/（kg.min）速度增加，最大至11~13mg/（kg.min），PN平均热量摄入（282±53）kJ/kg（1kcal=4.184kJ），热氮比（176.5±45.5）：1，糖脂比（2.5±1.5）：1；以“全合一”方式，用输液泵每日维持24h均匀输入，糖浓度<12.5%。

所有患儿每天监测体重、记出入量、测微量血糖、经皮胆红素等，每周监测血色素、血小板、肝功、肾功、电解质、血脂等指标。微量喂养者观察肠道耐受情况，如摄入的奶量、呕吐、腹胀、腹泻、回抽胃管是否有咖啡色物、残留奶等，根据以上情况选择延长鼻饲时间或停止喂奶，停止喂养者不再纳入观察范围。

PNAC的诊断标准如下：直接胆红素水平>1.5mg/dl（25.5umol/l），直接胆红素水平>50%，并且排除其他原因引起胆汁淤积的疾病［2］。

1.3统计学方法采用SPSS11.5版的统计软件在Windows操作系统下完成。其中描述性数据以均值±标准差（x±s）表示，组间比较采用团体t检验。与PN相关的胆汁淤积的发生有关因素分析采用Logistic回归分析法。

2结果

2.1治疗组与对照组PNAC资料的对比治疗组较对照组PNAC发生率明显下降（由19.35%降为8.24%，OR值为0.260，95%CI为0.087~0.667）。

2.2PNAC组与非PNAC组的资料比较结果显示两组在胎龄、出生体重、PN持续时间和PN热卡摄入量方面差异有统计学意义。

2.3治疗组与对照组相关资料比较结果显示两组在PN持续时间、平均PN热卡摄入量方面差异均有统计学意义。

2.4进一步采用Logistic回归分析显示胎龄、PN持续时间和PN热卡与PNAC发生密切相关。

3讨论

早产儿生活能力低下且并发症多，喂养困难，热量摄入不足，死亡率高。静脉营养是提高其成活率的一个重要手段，但早产儿脏器的生理功能不成熟，与其快速生长所需的高热量、高营养素摄人相矛盾，长期静脉营养易出现PNAC、出血、黄疸等并发症，其中PNAC最常见。

据报道PNAC发生率为7%~84%［3］。PNAC相关肝脏疾病的发病机理目前尚未完全清楚，大多数学者认为是多因数引起［4］。主要因素有：①早产儿、低出生体重儿：由于其肠道黏膜屏障功能、免疫系统发育不成熟，易发生肠道细菌移位，细菌易位已被认为是应用PN期间引起肝功能异常的因素之一，可导致胆汁淤积；此外，早产儿肝脏功能不完善，摄入胆盐能力和胆盐的肠肝循环均较弱，易发生PNAC。本组资料显示PNAC发生与胎龄、低出生体重显著相关，胎龄越小、出生体重越低，越易发生PNAC，与文献报道一致［5］；②长时间禁食和（或）全静脉营养持续时间过久：禁食期间细菌滞留肠腔内，过度生长引起细菌易位，并产生内毒素，内毒素也是引起PNAC的重要因素。此外，缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎、胆汁流动减少，可引起胆汁滞留，胃肠道激素释放减少。治疗组与对照组PNAC的资料对比显示：静脉营养联合微量喂养较全静脉营养PNAC的发生率明显下降；③PN高热卡配方的供给：长期肠外营养高热卡摄入，可引起肝功能损害及PNAC［3］。其原因可能为高热卡摄入，超过肝细胞代谢能力，使肝细胞内的水分、糖原、脂肪均增加，引起肝细胞肿胀、毛细胆管阻塞而引起胆汁淤积。本组资料显示：PNAC组PN热卡摄入量大于非PNAC组；④脂肪乳用量过大：早产儿肝酶发育不成熟，合成肉毒碱受限，使脂肪在肝细胞中堆积，导致肝脂肪变和胆汁淤积等病理变化；⑤感染：日本25年新生儿肠外营养应用的经验证明了感染和PNAC的发生有关［3］。高恒淼等［6］报道PNAC在合并感染的新生儿中较为常见。

微量喂养可调节胃肠道内分泌系统，促进胆囊收缩及胃肠激素的分泌，从而对胃肠道功能及代谢的成熟提供某种刺激，已作为特殊疗法在早产儿领域开展［7］。Lucas等［8］研究显示微量喂养12ml/（kg?d）可显著提高肠高血糖素、胃泌素和抑胃肽的血浆浓度，而在TPN的早产儿未发现类似的激素变化。此外，微量喂养可预防胃肠系统出生后萎缩，对维持消化道结构和功能的完整性是必需的，有间接促进肠内激素分泌的作用［9］，可促进胃肠功能成熟，改善喂养耐受性。早期微量喂养不会增加NEC发生率［10］。本组微量喂养未发现NEC。

基于以上理论基础，采用静脉营养联合微量喂养，对比分析其与全静脉营养造成PNAC的发病率及相关因素。结果显示PNAC的发生与胎龄、出生体重、PN持续时间和PN热卡的摄入量显著相关，胎龄越小、出生体重越低、PN持续时间越长，PN热卡的摄入量越高，发生PNAC的危险性越大；联合微量喂养，避免了长时间禁食和（或）全静脉营养持续时间过久导致PNAC的危险因素，且可缩短PN持续时间及减少PN热卡的摄入量，可降低PNAC的发生，是完全经胃肠喂养的基础。

综上所述，为了避免早产儿PNAC的发生，建议在静脉营养的基础上，尽早肠内微量喂养（生后1d即可，存在肠内喂养禁忌证者除外），逐渐增加喂养量，密切观察胃肠道的耐受情况，注意PN热卡的摄入量，PN配方以251-335kJ/（kg?d）［60-80kcal/（kg?d）］为宜［11］，尽量缩短PN持续时间，加强血常规、肝功能、胆红素等指标的监测，观察肤色是否暗黄、是否有淡黄或白陶土样大便，尽早发现并发症。若有严重感染、严重出血倾向、出凝血指标异常者和（或）血浆总胆红素>170umol/l（10mg/dl）时慎用脂肪乳，血浆三酰甘油（TG）>2.26nmol/l（200mg/dl）时暂停使用脂肪乳，尽可能降低营养支持相关并发症的发生。

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