分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的策略

分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的策略

王春英

黑龙江省林业第二医院肿瘤结核病医院黑龙江伊春153100

摘要:目的：介绍分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的策略。方法：依据文献综述分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的原理、一线及二线用药原则、未来分子靶向治疗药物的研究方向。结果与结论：治疗非小细胞肺癌需设计合理有效的一线及二线靶向治疗措施；未来肿瘤治疗的方向将是针对肿瘤细胞的特定靶点的个体化靶向治疗。

关键词:靶向治疗；非小细胞肺癌；表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂；吉非替尼；厄罗替尼

在全世界范围内，肺癌在导致癌症患者死亡原因中排名第一，且大部分是非小细胞肺癌。有关应用含铂类化疗药或联合其他药物的临床研究较多，但非小细胞肺癌患者的预后仍差强人意。晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率仅为15％，在过去几年中未见明显提高。肺癌患者中绝大多数为非小细胞肺癌，而且大部分肺癌患者初次来院检查时就诊断为晚期肺癌，已经失去手术时机，而且患者的预后也极差。有学者初步估计至2025年我国将有超过100万肺癌患者。目前晚期肺癌的标准治疗仍是含铂两药方案化疗，其中位生存期仅为8～10月，患者2年生存率接近5％。近年来，临床医师根据肺癌的肿瘤分型并参照前6个周期化疗疗效结果进行判定，制订肿瘤的个体化治疗方案，但疗效无明显改变，整个化疗的手段已陷入僵局。当前，随着针对不同靶点的分子靶向药物和相关治疗方式的推出，分子靶向治疗给患者带来了新的福音，可改善患者预后并提高患者生存期，成为了治疗非小细胞肺癌的中坚力量。

一、辅助治疗新方式——靶向治疗

治疗晚期非小细胞肺癌患者时应用吉非替尼及厄罗替尼[表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]和贝伐珠单抗[血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体]，均能延长患者的生存时间。2010年美国临床肿瘤年会上GossGD[5]发布了关于Ⅰb～Ⅲa期的非小细胞肺癌根治术后患者使用EGFR-TKI的研究结果。分析使用EGFR-TKI与未使用EGFR-TKI的患者的总生存时间及无疾病生存时间，分析结果显示两组数据差异无统计学意义；同时也分析患者的表皮生长因子受体拷贝数量及KRAS突变等标志物差异也无统计学意义，提出使用EGFR-TKI未改善患者的预后及转归。此项研究得出结论：早期完全切除病灶的非小细胞肺癌患者在使用吉非替尼进行靶向治疗后，不能延长患者的总生存时间及无疾病生存时间。目前，没有明确的临床数据说明辅助应用分子靶向药物可延长患者的总生存时间，所以对于身体状态评分较好的患者仍需首选应用标准化疗进行辅助治疗。

二、一线药物治疗需采用个体化靶向治疗原则

参考临床研究（如IPASS、TORCH、NEJSG002、OPTIMAL及日本的WJTOG3405等）的临床试验数据，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2013年版）提出肺癌患者在标准化疗开始前，对于不吸烟的肺鳞癌及病理诊断为非鳞肺癌的患者应先进行EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）状态的筛查，如果在化疗前筛查发现有EGFR突变阳性，只给予EGFR-TKI靶向治疗；如在化疗期间发现EGFR突变阳性，可给予EGFR-TKI进行维持治疗，或在化疗进程中追加使用EGFR-TKI，或中断化疗开始EGFR-TKI靶向治疗；而对筛查发现ALK表达阳性的患者，可进行克唑替尼靶向治疗。

第1个被临床实验证实的可以通过联合化疗提高晚期肺癌患者生存率的血管生成抑制剂是贝伐珠单抗。通过ECOG4599试验[，一组实施PC方案（紫杉醇200mg/m2+卡铂：药-时曲线下面积（AUC）＝6；1次/3周）进行化疗，另一组应用PC方案联合使用贝伐珠单抗（15mg/kg，化疗第1天用，1次/3周）进行治疗。此项研究已经除外了肺鳞癌的患者，以及脑转移和咳血的患者。贝伐珠单抗组在进行最多6个周期化疗结束后，并且患者用药后病情程度未进展或者是对毒性反应可以耐受时，可以继续给予贝伐珠单抗辅助治疗。对比常规化疗，贝伐珠单抗组提高了患者的总生存时间、无疾病生存时间和治疗有效率。PC方案+贝伐珠单抗组总生存时间比常规化疗组延长了2.3个月，同时PC方案+贝伐珠单抗组的死亡率比常规化疗组下降了20％。两组的中位治疗有效率分别是10％和27％，无疾病生存时间分别为4.5个月及6.4个月。本项临床研究初次证明了贝伐珠单抗可以明显提高非鳞非小细胞肺癌患者的总生存时间，同时奠定了抗血管生成靶向药物在肺癌患者辅助治疗中的重要位置。参考此项临床研究的成果，促使美国FDA出台了新的进展期的非鳞非小细胞肺癌一线治疗方案：采用紫杉醇/卡铂辅助应用贝伐珠单抗联合治疗。另一项于欧洲开展的多个中心的临床研究（AVAIL）也证实了晚期非鳞肺癌一线化疗采用吉西他滨/卡铂联合贝伐珠单抗的有效性。因此，对于EGFR状态未知或EGFR筛查阴性、身体状态（PS）＝0～1的非鳞肺癌患者应采用的含铂两药方案并辅助应用贝伐珠单抗进行一线治疗，同时在治疗期间疾病程度进展或者是毒性反应不能耐受时应即时停用贝伐珠单抗。

2008年美国临床肿瘤年会上公布的一项FLEX试验[对肺癌患者一线采用长春瑞滨联合顺铂化疗和辅助应用西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体药）联合化疗疗效进行系统评估。本实验发现，西妥昔单抗组患者的总生存时间相对较长。因此，对于晚期EGFR突变阴性或者ALK重排的患者可以采用长春瑞滨或顺铂联合应用西妥昔单抗进行化疗。NCCN指南中指出西妥昔单抗的不良反应较大，导致患者不能耐受，仅将此项治疗方案作为2B类进行推荐。但是一部分临床学者在临床工作中没有得到上述FLEX的试验结论，从而对本次试验的统计学结果产生异议。口服克唑替尼对部分具有棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）-ALK的融合基因（占腺癌4％，ALK阳性）患者的治疗效果较好。KwakEL等进行的试验发现，58例具有EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的治疗有效率为57％，其中大多数为年龄相对较轻、EGFR野生型、非吸烟或吸烟指数较低的男性患者。患者1年和2年的生存率通过随访进行统计可分别达到74％和54％。

三、基因突变状况不明时可将靶向药物

作为肺癌患者二线治疗药物IPASS的研究结果指出，EGFR是否突变在一线晚期肺癌治疗中起关键作用，但是在二线治疗中其作用不明显。多项临床科研结果均指出，EGFR突变阳性患者使用EGFR-TKI进行二线治疗的疗效明显优于单独进行标准化疗的疗效。2002年的美国临床肿瘤年会上TAILOR的研究（二线治疗EGFR野生型肺癌时分别应用厄洛替尼和多西他赛的Ⅲ期对比研究）指出，单药化疗组的无疾病生存时间及有效率均明显高于EGFR-TKI组。虽然TAILOR研究的数据量有限，但却指出：患者进行EGFR突变筛查后，再实施二线治疗，但由于单药化疗疗效优于辅助应用EGFR-TKI的疗效，所以二线治疗EGFR野生型的肺癌患者应设计合理的个体化治疗方案。

应用二线治疗过程中，在近期疗效与远期生存率相似的情况时，是否能改善患者的生存质量就显得尤为重要。与单纯进行标准化疗比较，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制性药物可以大幅度地改善患者的生存质量，提高患者的耐药性。从患者的经济承受能力来分析，在使用EGFR-TKI药物半年以上仍能显效时可以提出申请要求慈善赠药，通过此种模式可以极大地减轻患者的经济负担。EGFR突变仍然不能作为EGFR-TKI二线治疗的前提条件，除非有明确的研究结果能够予以证实。因此，在二线治疗肺癌时，可以暂时不考虑基因突变状况，优先使用EGFR-TKI药物，不但可以保证治疗效果，而且可以提高患者的生存质量。《中国肺癌临床指南》（2011年版）与《原发性肺癌诊疗规范》（卫生部版）均推荐：对于EGFR突变未查和EGFR野生型的晚期肺癌患者可以应用EGFR-TKI作为二线及三线辅助治疗药物。

四、治疗模式的变革——分子靶向治疗

近年来，临床研究人员提出的维持治疗就是在不增加毒性、提高患者生存质量的同时延长药物治疗的时间。在SATURN的研究[27]中指出，厄罗替尼组对比安慰剂组无疾病生存时间与总生存时间（分别为HR0.71，P＜0.0001和HR0.81，P＝0.0088）均有了明显的延长。通过对生物标志物进行检查并对结果分析提示：对EGFR突变的患者使用厄罗替尼可以提高疗效（P＜0.001）。此外，INFORM的研究[29]提出，肺癌患者应用吉非替尼治疗可以提高患者的无疾病生存时间，但不影响患者的总生存时间；同时还有数据表明，EGFR突变型和EGFR野生型相比较，采用吉非替尼维持治疗可以提高EGFR突变型的治疗效果。以上两项临床试验都指出了应对明确肺癌诊断的患者在早期进行EGFR突变情况的筛查，明确患者突变性质，对病情趋于稳定的患者可以应用EGFR-TKI进行辅助治疗，同时对于EGFR突变阳性一线化疗有效的患者也可以应用EGFR-TKI进行辅助治疗。另外，NCCN指南还提出，非小细胞肺癌患者中如果无EGFR突变或者无ALK融合基因，而且在进行4～6个周期化疗中同时应用贝伐珠单抗或者西妥昔单抗[23]辅助治疗，可以改善患者的预后，在患者疾病程度未进展时或者是毒性反应可以耐受时应该持续给予贝伐珠单抗或者西妥昔单抗进行维持治疗。

肺癌死亡居恶性肿瘤之首，而且肺癌患者的生存期短、治疗效果差。近些年，医学界普遍关注以肿瘤细胞生长分化的途径为靶点的靶向药物的临床研究，同时也取得了跨越式的进步。科研人员已经在对肺癌分子水平上进行系统研究，分子靶向药物可以特异性地与非小细胞肺癌细胞上特定靶点相结合，并且应用于肺癌的各阶段治疗。未来治疗肿瘤的前景将会是针对肿瘤细胞的特定靶点的个体化靶向治疗。

参考文献：

[1]肝癌治疗疗效影像学评价标准研究现状与进展[J].袁筑慧,王洋,郑加生,李威.北京医学.2017(09)

[2]原发性肝癌的早期影像学诊断[J].龙莉玲,彭鹏,黄仲奎.中华肝脏病杂志.2017(05)