环孢菌素A诱发的牙龈肥大与相关组织药物浓度的观察和研究

环孢菌素A诱发的牙龈肥大与相关组织药物浓度的观察和研究

张延琳1石玲俐1（通讯作者）王嘉陵2明长生3

张延琳1石玲俐1（通讯作者）王嘉陵2明长生3

（1华中科技大学同济医学院附属同济医院口腔系口腔内科湖北武汉430030)

(2华中科技大学同济医学院附属同济医院体检中心湖北武汉430030)

(3华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所湖北武汉430030）

【中图分类号】R781.4【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2010）12-005-02

【摘要】目的调查和研究环孢菌素A(cyclosporin,CsA)诱发的牙龈肥大与相关组织CsA浓度的关系。方法通过CsA用药后对42例药物性牙龈肥大患者和对照组同期应用CsA后无牙龈肥大患者30例的血液、唾液、牙龈组织内的CsA的测定的观察和分析。结果疾病发生和严重程度部位与血液、唾液和牙龈组织内的CsA浓度等有关，均具有统计学意义。结论CsA诱发药物性牙龈肥大的发生率较高，疾病发生和发展严重程度与血液、唾液和牙龈组织内的CsA浓度有关。

【关键词】药物性牙龈肥大环孢菌素A(CsA)血液唾液牙龈组织

近十几年药物的不良反应受到越来越大的关注，CsA作用强，毒性和感染发生率低，临床常作为多种同种异体器官移植后的首选抗排斥药物。CsA也可用于一些自身免疫性疾病的治疗，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾病综合征、多发性肌炎、重症肌无力等，应用非常广泛。本文调查和了解CsA诱发的牙龈肥大与相关组织的CsA浓度的关系，探讨其发病机制。

1材料和方法

1.1病例选择2005年1月至2010年6月同济医院器官移植病房的肾移植患者，均用CsA药物前未行过牙周系统治疗，有长期服用CsA药物史。获知情同意书，能配合检查。

1.2药物性牙龈肥大的诊断标准(1)主要症状:牙龈出现红肿肥大、出血；(2)体征：牙龈红肿肥大、CPI较用药前明显提高，龈袋深度<5mm。

1.3分组①药物性牙龈肥大患者为第1组共42例；②无药物性牙龈肥大患者（同期的无药物性牙龈肥大患者）为第2组共30例。

1.4观察项目和方法第1组药物性牙龈肥大组：治疗前和治疗后（局部洁刮治等）的血液、唾液、牙龈组织内的CsA浓度的测定。第2组对照组同期应用CsA后无牙龈肥大患者的CsA浓度的测定。CsA浓度的测定采用单克隆抗体检测法(ABBOTTPark,PrintedinU.S.A)；血液、唾液均为谷值(清晨服药前CsA浓度的最低值)，对照组为因多因素拔牙或牙龈等手术的无牙龈肥大患者的牙龈组织。检测方法：0.5g牙龈组织加入1mlDilutionBuffer液（美国雅培公司），粉碎、离心，取上清液检测。

1.5数据处理数据采用EPINFO6.0数据库进行统计分析。分类资料用x检验，等级资料用Ridit分析，两样本均数比较用t检验。

2结果

2.1用药后3个月即有患者发生药物性牙龈肥大，也有在数年后出现，但用药后1-1.5年发病率最高。

2.2唾液和牙龈组织的CsA浓度与血液浓度不呈正比。药物性牙龈肥大患者的唾液和牙龈组织的CsA的浓度明显高于对照组（无药物性牙龈肥大者），见表1。

表1CsA浓度(μg/l)与药物性牙龈肥大的关系

Tab1Therelationgingivalenlargementsmodifiedbycyclosporin(CsA)andCsAdensity(μg/l)

组别例数血液唾液牙龈

142治疗前216.1±45.997.9±23.4*123.2±12.5*

42治疗后201.3±19.833.6±14.5*56.9±13.4*

230213.2±36.17.8±1.99.0±1.9

注:*与对照组比较，P<0.01。

2.3患者疾病严重程度与血液、唾液、牙龈组织内的CsA浓度关系密切，血液CsA浓度增高可激发加重牙龈局部炎症，龈沟出血指数升高；血液CsA浓度降低可使牙龈炎缓解，龈沟出血指数下降。

3讨论

国内外报道CsA诱发的牙龈肥大发生率为30-89%。药物性牙龈肥大的发生机制不甚明了，可能的机制有：（1）辅助性T淋巴细胞（Th）/抑制性T淋巴细胞（Ts）比值失横说。（2）钙离子学说：CsA能增加细胞内钙，引起ATP合成减少，并影响钙依赖的各种酶的活性而导致细胞代谢的异常，成纤维细胞合成与分泌胶原酶均是高度钙依赖性的，胞浆中聚集Ca2+抑制凋亡，降低胶原酶活性。同时因为肾移植患者多伴有高血压，我们注意到两药同时应用药物性牙龈肥大发生率较单用明显增高。（3）CsA亲脂性很强，可选择性干扰脂膜，改变膜的流动性。（4）CsA直接促进增生说：CsA选择性地损伤牙龈成纤维细胞，在间接的媒介因子巨噬细胞因子、淋巴因子、前列腺素及组织胺等作用下，成纤维细胞激活，影响其合成与分解代谢。在电镜下可见，CsA性牙龈肥大牙龈组织中，牙龈胶原纤维和其他基质成分沉积，继而牙菌斑吸附引起结缔组织发炎与肥大。在相对正常的组织环境中，胶原过度增殖，血管增生，粘液瘤样改变。本研究观察结果药物性牙龈肥大牙龈组织内和唾液的CsA浓度明显较无牙龈肥大高，可能与此有关。（5）多因说：牙菌斑造成的牙龈炎可加剧牙龈肥大；遗传及年龄等因素也与之有关。

CsA性牙龈肥大存在两种观点，一种观点认为牙龈组织中CsA浓度高，刺激牙龈出现炎症和肥大；第二种观点认为唾液组织中CsA浓度高，牙龈处在CsA高浓度液体中，刺激出现炎症和肥大。本资料显示，药物性牙龈肥大患者治疗前和治疗后的牙龈组织的CsA浓度均高于唾液，提示牙龈组织中CsA浓度高可能与药物性牙龈肥大的发生有关。我们推测：在CsA性牙龈肥大中，免疫功能紊乱（缺失或无能）及成纤维细胞内信号通路与心肌的不同占有至关重要的地位。本结果提示药物性牙龈肥大的发生和发展可能与人类自身内在因素（免疫反应及对疾病的易感程度等）或特殊的传导途径有关。

参考文献

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基金项目：湖北省科技厅科技攻关基金资助（编号：2005AA40IC45）