恩替卡韦对乙肝表面抗原携带者抗结核药物肝损害的预防作用

恩替卡韦对乙肝表面抗原携带者抗结核药物肝损害的预防作用

周秩权周建伟黄桂连

周秩权周建伟黄桂连

（湖南师范大学附属湘东医院感染科湖南醴陵412200）

【摘要】目的探讨恩替卡韦对预防乙肝表面抗原阳性的肺结核患者抗结核药肝损害的作用。方法以我院自2009年3月～2013年3月在我院住院或门诊就诊的56例乙肝表面抗原阳性的肺结核患者为研究对象，随机分为治疗组和对照组各28例，同时予以2HRZE/4HR方案抗结核及常规护肝治疗，比较2组病例在抗结核治疗过程中出现肝功能损害的发生率，发生时间，损伤程度，并将所得数据作统计学处理。结果治疗组肝损发生率低（25.0%），出现时间晚（48.3±49.4）d，程度轻，恢复快（10.8±8.7）d。结论恩替卡韦能有效预防抗结核药物对HBVDNA阳性肺结核患者的肝功能损害。

【关键词】恩替卡韦肺结核乙肝携带者

【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）22-0009-02

结核病是严重危害人类健康的传染病之一，我国肺结核患者人数位居全球第二位,仅次于印度。联合化疗是治疗结核病的主要手段，而抗结核药物所导致的肝损伤是临床上治疗结核病过程中的一大难题，许多患者往往因此不能完成整个抗结核治疗疗程，临床上也时有报道[1]。同时，我国是乙型肝炎的高发区，人群HBsAg阳性率约7.18%[2]，故肺结核合并CHB(chronichepatitisBCHB)在临床上并不少见。有研究显示：在进行抗结核治疗过程中，肺结核合并乙肝标志物阳性患者发生肝损伤的几率达50%[2]。因此，尽量减少抗结核药物导致的肝损伤，是临床医务工作者所面临的一难题。本文旨在观察恩替卡韦在减轻抗结核药物对肺结核并CHB患者造成肝功能损害方面的作用。

1资料与方法

1.1一般资料以我院自2009年3月～2013年3月在我院住院或门诊就诊的56例乙肝表面抗原阳性的肺结核患者为研究对象，其中男性患者33例，女性患者23例；年龄17～76岁，平均年龄（48.24±14.37）岁。

1.2入标选准所有病例均同时符合以下标准：（1）肺结核诊断标准符合《肺结核诊断和治疗指南》[3]，痰涂片阳性或阴性，（2）CHB诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]HBVDNA≥1.0×103copies﹒ml-1；（3）抗结核治疗前肝功正常，无糖尿病、肿瘤、免疫缺陷、肝硬化等基础疾病，无重大器官功能不全，无结核中毒症状、肺外结核，无酗酒史；（4）既往无抗乙肝病毒或抗结核治疗史，近期未服用其他损害肝脏的药物。

1.3治疗方法将符合入选条件的56例病人随机分成2组，即治疗组和对照组，每组各28例，两组同时予以2HRZE/4HR方案抗结核治疗，同时予以甘草酸二铵胶囊、肝泰乐片常规护肝治疗，治疗组在抗结核的同时加用恩替卡韦（江苏正大天晴药业股份有限公司）口服抗病毒治疗（0.5mg,Qd），至抗结核治疗结束后是否继续抗病毒视患者具体病情而定。

1.4结核药物性肝损伤及停药标准肝功能损伤标准:ALT≥2ULN（正常值上限）AST≥1.5ULNTBIL≥1.1mg/dl；抗结核停药标准：无症状时，ALT≥5ULNAST≥3ULN≥TBIL≥2ULN,有症状时（如疲乏、纳差、腹胀、身目黄染等），ALT≥3ULNAST≥2ULN≥TBIL≥1.5ULN，予以停用抗结核药物，加强护肝治疗，肝功能恢复正常后继续抗结核治疗。

1.5观察指标（1）肝功能受损出现的时间；（2）肝功能受损程度；（3）肝功能恢复正常所需时间；（4）抗结核结束时两组病例HBVDNA的变化。

1.6统计学处理所有数据采用SPSS17.0进行统计分析，计量资料以x-±s表示，两组间均数之间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2结果

2.1抗结核治疗过程中两组病例出现功能损害的时间以及恢复正常所需的时间结果见表1。

表1两组病例肝损例数、出现时间、复常时间

组别例数肝损例数/%出现时间/d肝功能复常时间/d

治疗组287(25.0%)48.3±49.410.8±8.7

对照组2820(71.4%)21.4±31.218.1±15.5

注：两组间三项观察指标的比较,P<0.01。

如表1所示，对照组共计有20例患者在治疗过程中出现肝功能损害，而治疗组仅7例出现肝功能受损，而且出现肝功能损害的时间较晚，肝功能恢复正常所需的时间相对较短，提示恩替卡韦能减轻抗结核药物对乙肝表面抗原阳性的肺结核患者的肝损害，有利于患者全程、规律抗结核治疗。

2.22组病例中发生肝功能损害患者肝功能受损程度的比较记录两组中出现肝功能受损患者在整个治疗过程中的ALT、AST、TBIL最高值(x-±s)，见表2。

表2两组发生肝损害患者的肝功能变化情况

组别例数ALT/U?L-1AST/U?L-1TBIL/?mol?L-1

治疗组7133.4±38.4155.4±42.526.3±8.7

对照组20253.1±68.2334.1±86.336.7±11.3

注：与对照组比较，P<0.05

从表2可以看出：治疗组AST、ALT、TBIL均明显低于对照组，说明治疗组肝功能受损程度较对照组要轻。

2.3两组患者治疗前后HBVDNA水平对比见表3。

表3两组患者治疗前后HBVDNA水平对比(lgcopies﹒ml-1)

组别例数治疗前/copies·ml-1治疗后/copies·ml-1

治疗组285.13±9.851.74±0.64

对照组285.05±1.045.67±1.46

注：治疗前两组患者HBVDNA水平无明细差异（P>0.05），经过6月治疗，加用恩替卡韦的治疗组HBVDNA显著下降（P<0.01），而对照组HBVDNA无明显下降（P>0.05）。

3讨论

肺结核是威胁人类健康的重要传染病之一，随着利福平、异烟肼等高效抗结核药物的问世，肺结核一度得到有效控制，但是近年来，肺结核发病率在全球范围内呈上升趋势，引起世界卫生组织的高度重视，并宣布全球结核病处于紧急状态[4]。我国肺结核的发病率仅次于印度，其防治工作任重而道远。目前推荐的首选短程化疗方案是联合使用异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)，众所周知，这几种抗结核药均对肝脏有一定的损害，许多患者往往由于化疗过程中发生严重的药物性肝损害而不得不中断治疗，导致化疗失败，甚至出现严重的的药物性肝炎、肝衰竭。我国是结核病大国，同时也是CHB的高发区。因此，临床上肺结核合并乙型肝炎病毒感染者并不少见。许多慢性乙型肝炎轻度患者HBVDNA处于高水平的复制状态，虽然肝损伤较轻，但是当这类患者进行抗结核治疗时，抗结核药物势必加重肝脏的负担，使患者出现更为严重的肝功能损伤[5-6]。在抗结核治疗强化期，常常联合应用3～4种抗结核药物，更加容易发生肝脏损害[7]。胡珊等[8]研究发现HBsAg阳性的患者，抗结核治疗过程中肝损害发生率为35.19％，明显高于HBsAg阴性患者，差异有统计学意义。感染肝炎病毒者即使肝功能检验指标正常，肝细胞以及细胞间质内亦有可能已经出现了不同程度的免疫损伤和病理性损害。因此在化疗过程中，抗结核药物更加容易破坏肝细胞膜，干扰细胞代谢及免疫损伤，造成肝细胞大量变性、坏死，严重时可出现肝衰竭甚至危及患者生命[9-10]。恩替卡韦是近年来在我国上市的新一代核苷类似物，具有起效快、耐药率和变异率低等优点，是目前大多数国内外专家推荐的一线抗乙肝病毒药物。本研究显示治疗组患者肝损害发生率分别为25.0%，而单纯抗结核组肝损害发生率为72.4%，从实验结果可见，加用恩替卡韦抗病毒的治疗组肝损害发生率低，全部完成疗程，治疗后HBVDNA水平显著下降，而单纯予以抗结核及常规护肝治疗的对照组患者肝损害发生率高，症状重，黄疸程度深，肝功能恢复时间长，HBVDNA水平无明显下降，部分患者因出现严重肝功能损伤而不得不放弃治疗。药物性肝损害是正规抗结核治疗过程中最常见的不良反应，合并HBV感染患者更加多见，对于此类患者，如果同时给予抗乙肝病毒治疗，可以大大降低药物性肝损害的几率，减少患者因肝功能严重受损而使治疗失败。本研究结果表明，抗结核治疗同时予以恩替卡韦干预乙型肝炎病毒复制可明显降低肝损害的发生率，有利于抗结核治疗的顺利进行；建议对肺结核合并乙型肝炎患者在进行抗结核治疗的同时常规使用恩替卡韦抗病毒治疗，以提高化疗完成率。

参考文献

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