TUR-Bt术后早期膀胱灌注吡柔比兴预防浅表性膀胱癌复发的临床研究

TUR-Bt术后早期膀胱灌注吡柔比兴预防浅表性膀胱癌复发的临床研究

张二峰1郭白银2

张二峰1郭白银2(1河南省平顶山市第二人民医院泌尿外科河南平顶山467000)(2河南省平顶山市第五人民医院外科河南平顶山467000)

【摘要】目的探讨早期应用吡柔比星（THP）膀胱灌注预防浅表性膀胱癌TUR-Bt术后复发的疗效及安全性。方法对采用TUR-Bt术治疗浅表性膀胱癌患者120例术后随机分为A组(早期膀胱灌注化疗组)和B组(常规膀胱灌注化疗组)各60例。A组术后6小时内应用THP行膀胱灌注化疗1次，术后1周开始THP常规膀胱灌注化疗;B组60例，术后1周开始应用THP常规膀胱灌注化疗。比较两组患者的膀胱肿瘤复发率、肿瘤复发时间及灌注化疗不良反应情况。结果36个月时随访A组6例复发(10.00%)，B组20例复发(33.33%)，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);A组复发平均时间较B组显著推迟(P<0.05)膀胱灌注化疗不良反应包括膀胱刺激症状、肉眼血尿等，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论浅表性膀胱癌TUR-Bt术后早期应用THP膀胱灌注化疗可有效降低术后肿瘤复发率，且不增加灌注化疗不良反应。

【关键词】TUR-Bt膀胱灌注

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤,大约80%的原发性膀胱癌是浅表性肿瘤。目前经尿道膀胱肿瘤电切(TUR-Bt)再配合术后膀胱内灌注化疗为浅表性膀胱癌或非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗方案。目前国内多采用术后1-2周开始灌注的常规方案。近来有文献报道,术后早期(6h内)开始灌注化疗可能会取得更好的预防效果。为探讨早期灌注化疗的安全性和疗效,2005年2月至2009年2月,我院对行TURBt治疗的120例浅表性膀胱癌患者分别行早期膀胱灌注+常规THP膀胱灌注和术后常规THP膀胱灌注,本研究对2种方法的疗效进行比较,现作报道。

1资料和方法

1.1临床资料本组120例浅表性膀胱癌患者,年龄26-85岁,平均56.2岁。均为初发膀胱癌患者。术后均经病理活检证实为膀胱移行细胞乳头状癌,两组病例资料信息见表1。两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2治疗方法120例患者均成功实施电切术，灌注液为蒸馏水，术中保持膀胱半充盈状态。先电切瘤体至根部，较小肿瘤(瘤体直径≤1.0cm)直接电切瘤体根蒂部,较大肿瘤(瘤体直径>1.0cm)则先电切瘤体至根部,深至浅肌层,再电凝灼烧基底部及周围2.0cm黏膜。吸出肿瘤组织送病理检查,拔出电切镜,留置F20号三腔气囊导尿管,A组于电切术后6h内行膀胱灌注化疗，以30mgTHP用5%葡萄糖溶液溶至20ml充分混合均匀溶解后经导尿管注入膀胱。灌注需注意1.术中有膀胱穿孔者不宜采用。2.灌注前4h少饮水,2h禁饮水，及减慢输液速度,灌注前排空尿液。3.用一定压力将药液注入,然后注入10ml注射用水使残留在尿管内的药液进入膀胱，保证药物充分进入膀胱。4.采用仰、俯、左侧、右侧卧位各15min,使药物与膀胱内壁充分接触，药液在膀胱内保留1h,然后排出。术后1周开始进行30mgTHP常规膀胱灌注(方法同上，每周1次,共8次;以后1次/2周,共8次;然后1次/月,共6次,持续至1年)。B组于TUR-Bt术后1周开始进行30mgTHP常规膀胱灌注。

1.3观察与随访术后每3个月随访1次，复查血、尿常规，肝肾功能，心电图，泌尿系统超声及膀胱镜检。所有患者随访36个月，如有异常，均行系统检查以明确诊断。

1.4统计学处理采用SPSS13.0统计学处理软件包进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组均完成治疗,A组与B组6-12个月内复发率、36个月累计复发率显著低于B组。A组复发平均时间较B组显著推迟(P<0.05)，具体复发情况见表2。

2.2不良反应??2组所有患者THP膀胱内灌注治疗期间均无恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,也无发热、脱发。灌注前后肝肾功能、血常规、心电图无明显改变。17例出现轻度尿频、尿痛、尿急,11例出现肉眼血尿，经抗感染对症处理后症状消失,不需中断灌注化疗。未见过敏反应及尿道狭窄。

3讨论

目前,TUR-Bt仍是治疗膀胱肿瘤的临床常用方法。但膀胱肿瘤具有多发性和术后高复发性的生物学特点,虽然采用了多种预防措施,TUR-Bt术后仍有较高的复发率。移行细胞癌复发的原因很多。研究表明,肿瘤细胞在手术中的残余、脱落种植是重要原因之一,TUR-Bt术后连续3天尿瘤细胞学阳性患者,2年内肿瘤的复发率明显高于阴性患者[1]。器械操作导致膀胱黏膜的微损伤使脱落的肿瘤细胞容易种植和生长，除此还有原发肿瘤未切净、来源于存在的移行上皮增殖或非典型病变、膀胱上皮继续受尿内致癌物质的刺激[2]等因素。行TUR-Bt术后复发有两个高峰期,分别为术后100-200d和术后600d,术后复发的第1个高峰期与术中肿瘤播散有关。40%-80%的患者行经尿道膀胱肿瘤切除术后在这两个高峰期内出现复发,其中10%-25%的患者复发后肿瘤的分期、分级会增加[3]。国内外有化疗药物膀胱灌注的研究报道[4-5],表明膀胱内灌注化疗药物可使浅表性膀胱癌近期复发率下降约15%-20%,远期复发率下降约6%左右。膀胱灌注的目的在于清除残余病变以及手术所致的局部种植,防止肿瘤的深层浸润,降低和延缓肿瘤复发。国内目前多开始于术后7-14d,这种灌注方案对于术中肿瘤脱落和种植并无明显的预防作用,因而也达不到防止膀胱肿瘤早期复发的目的。而我们在术后早期采用膀胱灌注化疗可以在最早的时间杀伤术中脱落和残余的肿瘤细胞,从而清除手术中残留的肿瘤细胞,抑制和清除肉眼难以发现的原位癌和癌前期病变,防止术后癌细胞的种植。对比两组的3年累计复发率，和肿瘤复发时间，差异有统计学意义，但细化比较两组术后第6-12个月、12-24个月、及24-36个月的复发率可以发现，仅术后第6-12个月内肿瘤复发率差异有统计学意义。这说明早期膀胱灌注的意义在于降低了术后早期膀胱肿瘤复发风险，即降低了膀胱肿瘤术后第1个复发高峰期的复发风险。因此,术后早期的灌注化疗对于预防肿瘤复发是必需的,特别是对于肿瘤多发、基底较宽、分期较高、分化较差的高危非肌层浸润性尿路上皮肿瘤,更应当于术后早期(6h内)开始规律的膀胱灌注化疗[6]。THP是新一代蒽环类抗癌药物,具有很强的抗癌活性,可以快速进入癌细胞,分布于细胞核,抑制DNA聚合酶,阻止DNA的复制与转录,中止细胞增殖直至死。研究表明,THP可以被膀胱肿瘤组织快速吸收,肿瘤内药物浓度是正常膀胱组织的4倍,而在肝、肾等重要脏器中的浓度则极低[7],从而保证了膀胱灌注的疗效和安全性。

我们考虑膀胱灌注化疗引起的膀胱炎是由于膀胱黏膜反复受到化疗药物刺激，积累到一定致病程度引起膀胱黏膜的化学性炎症。患者膀胱炎的发生度与灌注剂量和频率有关[8],而与灌注开始的时间无关[9]。本研究发现，术后由于麻醉作用尚未完全消失、早期开始膀胱灌注并不会使患者出现严重膀胱刺激症状，如术中止血彻底，也不会导致明显肉眼血尿。所有患者均未发生肝、肾、心脏、血液系统的毒性症状。两组比较，膀胱灌注化疗不良反应发生率差异无统计学意义。这与国外文献报道类似，术后早期开始THP膀胱内灌注化疗并不增加药物的吸收而加大其不良反应。

综上所述,我们认为对于TUR-Bt术后早期行膀胱灌注化疗有助于更好地预防膀胱肿瘤的复发,特别是降低术后早期肿瘤复发风险，全身和局部的毒性反应小,具有较好的临床疗效和耐受性，且不增加灌注化疗不良反应。

参考文献

[1]YumuraY,TakaseK,KatoY,etal.Thesignificanceofurinecytologythreeconsecutivedaysaftertransurethralresectionasapredictorofsuperficialbladdercancerrecurrence[J].HinyokikaKiyo,2004,50(3):171-176.

[2]彭新庆,阮贤球.浅表性膀胱癌45例治疗分析[J].广西医科大学学报,2007,24(1):137-138.

[3]TortifmM,LumBL.Thebiologyandtreatmentofsuperficialbladdercancer[J].JClinOncol,1984,2:505.

[4]郎建华,王文成.吡柔比星治疗膀胱癌临床应用现状[J].中国肿瘤临床与康复,2003,10(3):97-98.

[5]程鸿鸣,陈宗福.羟基喜树碱灌注预防膀胱癌术后复发[J].临床泌尿外科杂志,2000,15(2):62-63.

[6]田溪泉,邢念增,王勇,等.早期THP膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发[J].临床泌尿外科杂志,2006,21(1):4-6.

[7]田溪泉,邢念增,王勇,等.早期吡柔比星膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发[J].临床泌尿外科杂志,2006,21(1):4-6.

[8]SteinbergCN,CalabroF.Adjuvantchemotherapyforbladdercancer[J].ExpertRevAnticancerTher,2005,5:987-992.

[9]刘宁,渠渊.浅表膀胱癌术后早期膀胱灌注的临床意义[J].北京医学,2009,31(7),433-434.