肝硬化治疗进展

肝硬化治疗进展

邓婵娟

邓婵娟（绵竹市人民医院内三科618200）

【摘要】肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化，病理上以肝脏弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征。临床上，起病隐匿，病程发展缓慢，晚期以肝功能减退和门静脉高压为主要表现，常出现多种并发症。本文将对肝硬化治疗相关进展进行综述。

【关键词】肝硬化；诱导分化治疗；干细胞治疗【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165（2015）11-0103-02

肝硬化是由肝纤维化发展而成，是所有慢性肝脏损伤的最终病理阶段。在我国，以乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒（HCV)感染所致的肝硬化较为常见。各种病因所致慢性炎症或肝损伤后的组织修复过程中以胶原为主要成分的细胞外基质(ECM)合成增多、降解相对不足，从而导致其过量沉积。ECM的过量沉积、窦内皮细胞筛孔消失毛细血管化，使肝细胞功能逐渐出现障碍直至小叶改建、假小叶出现及再生结节形成。传统观念认为肝硬化是不能逆转的，但是最近动物实验研究和临床观察的证据表明早期的肝硬化仍然是可以可逆的。

1.抗病毒治疗尽管对抗纤维化进行了大量研究，目前尚无有肯定作用的药物。

事实上，治疗原发病，以防止起始病因所致的肝脏炎症坏死，即可一定程度上起到防止肝纤维化发展的作用。对病毒复制活跃的病毒性肝炎肝硬化患者可予抗病毒治疗。HBV感染是严重的全球性疾病。

动物实验证实，持续HBV复制以及肝脏炎性反应在肝癌形成中发挥重要作用。因此通过抑制慢性乙型肝炎患者HBV复制和减轻坏死性炎性反应可以阻止肝硬化、肝衰竭以及肝细胞癌。拉米夫定等口服抗病毒药物能够显著抑制病毒复制，减轻坏死性炎性反应，对于肝纤维化在组织学上的改善，以及肝功能的改善具有积极作用。

一项研究将确诊患有肝硬化或进展期肝纤维化的651例慢性HBV携带者随机分组，436例患者给予拉米夫定（100mg/d)治疗，其余215例患者则给予安慰剂治疗，发现拉米夫定治疗组中3.4%患者Child分级升高，安慰剂组的比例则为8.8%。治疗组肝细胞癌的发生率为3.9%,而安慰剂组的发生率为7.4%[1]。

Shiratori等在593例慢性丙型肝炎患者中选择487例患者给予干扰素治疗2-6个月，其余106例患者则不予治疗。通过治疗，183例患者获得持续性病毒应答，并且其中89%的患者肝炎指数与未治疗组患者相比明显好转。不少于3年的随访发现，治疗组患者的纤维化发展率为(-0.28士0.03)unit/y未治疗组患者的纤维化发展率为（0.10士0.02)unit/y,较对照组明显降低。后续干扰素治疗可以显著降低肝脏失代偿和肝细胞癌的发生率，能够延缓慢性肝炎病毒携带者或进展期肝纤维化、肝硬化患者的疾病进程[2]。

2.抑制肝星状细胞激活和增生肝星状细胞（HSC)在纤维化发生发展以及转变中处于中心细胞环节的地位。在肝损伤中，HSC是ECM的主要来源。活化的HSC又称肌成纤维母细胞(HM),通过自分泌和旁分泌信号途径产生大量刺激ECM沉积的生长因子。转化生长因子的和血小板源生长因子（PDGF)是目前最强也是研究最多的纤维化进展相关生长因子，在HSC的活化和增殖中起重要作用。

给予TGF-β1将会促进HSC激活，刺激I型胶原和TIMP-1的表达。Alias等报道将TGF-β1反义mRNA的腺病毒载体用于胆管结扎(BDL)大鼠肝纤维化动物模型，可在基因转录、翻译水平阻止I型胶原mRNA的表达，预防肝纤维化。通过阻断TGF-β1信号通路，包括TGF-β1抗体TGF-β1反义寡核苷酸和可溶的TGF-βII型受体有可能达到预防和逆转肝纤维化的作用[3]。

PDGF是HSC最强的促增殖因子，阻断PDGF的生物学效应可抑制HSC增殖并起到抗肝纤维化作用。在肝纤维化发展过程中，HM增殖以及ECM生成的早期就会PDGF-B和PDGF受体生成。

PDGF-B过表达诱导HSC分化和肝脏纤维化[4]。有研究利用siRNA干扰技术高效特异性阻断PDGF-B受体表达，从而减少HSC的激活，有效地缓解了肝损伤和肝纤维化。

3.增加肝脏ECM降解ECM的降解依赖于ECM降解蛋白酶，如基质金属蛋白酶类（MMP)。大量资料表明MMP在ECM降解中起关键作用。MMP家族按底物不同可分为间质胶原酶、明胶酶、间质溶解素和膜型MMP(MT-MMP)4类。目前已发现的组织金属蛋白酶抑制（TIMP)可抑制其对ECM的降解。因此，调节MMP/TIMP的平衡可能成为治疗肝纤维化、肝硬化的有效途径[5,6]。

MMP基因治疗抗纤维化在动物实验已经得到验证，具有一定的可行性。人类基质胶原酶MMP-1腺病毒重组体在大鼠纤维化模型上取得很好的抗纤维化作用。Parsons等给予小鼠MMP-8治疗可以提高MMP-2和MMP-3表达，同样可以促进胶原降解，TIMP-1的中和抗体的应用同样在纤维化模型中证实效果显著[7]。

6.问题与展望肝硬化是各种慢性肝病的终末结果，病死率极高。肝硬化的形成是由于ECM产生和降解的失衡。理论上讲，任何可以抑制ECM的生成和促进ECM降解的方法都有可能用于肝纤维化和肝硬化的治疗。

无论是药物治疗还是基因治疗，从动物模型到临床应用仍需经过相当长的时间研究其临床效果及可能出现的不良反应，从而达到全面提高治疗的系统效能、稳定性和安全性。相信随着人类对肝硬化发病机制认识的深入和技术水平的提高，肝硬化治疗这一难题终将被人类所攻克。

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