抗磷脂酶A2受体抗体与原发性膜性肾病治疗效果的相关性研究

抗磷脂酶A2受体抗体与原发性膜性肾病治疗效果的相关性研究

费春媛1,2侯霜2廖瑾岚2张帆2熊祖应1,2

（1安徽医科大学北京大学深圳医院临床学院安徽合肥230000）

（2北京大学深圳医院肾内科广东深圳518000）

【摘要】目的：评估原发性膜性肾病患者血清抗磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2Receptor，PLA2R）抗体阳性率与治疗反应间的相关性。方法：收集2015年至2017年我科肾活检病理及临床资料确诊的105例原发性膜性肾病患者，根据肾活检时血清抗PLA2R抗体是否阳性分为抗体阳性组和阴性组，比较基线资料和治疗后缓解率。并根据治疗6个月后是否达到临床缓解将患者分为治疗有效组和无效组，比较基线资料、抗体阳性率及滴度等。结果：抗PLA2R抗体阳性组较阴性组男性占比大、临床缓解率低（P＜0.05），完全缓解率也低，但差异不显著（P＞0.05）。治疗有效组抗体阳性率和滴度均较无效组低（P＜0.05）。结论：抗PLA2R抗体阳性和滴度高的患者可能对治疗反应差。

【关键词】膜性肾病；肾病综合征；抗磷脂酶A2受体抗体

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）24-0012-03

CorrelationbetweenantiphospholipidA2receptorantibodyandtherapeuticeffectofprimarymembranousnephropathy

FeiChunyuan1,2,HouShuang2,LiaoJinlan2,ZhangFan2,XiongZuying1,2(CorrespondingAuthor)

1ClinicalCollege,BeijingUniversityShenzhenHospital,AnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230000,China

2DepartmentofNephrology,BeijingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen,Guangdong518000,China

【Abstract】ObjectiveToevaluatethecorrelationbetweenserumanti-PLA2Rantibodypositiverateandtherapeuticresponseinpatientswithprimarymembranousnephropathy.Methods105patientswithPMNdiagnosedbyRenalbiopsypathologyandclinicaldatainourHospitalfrom2015to2017wereselected.Accordingtothepatient'santi-PLA2Rantibodyonthedayofrenalbiopsy,theywerepidedintoantibody-positivegroupandnegativegroup.Baselinedataandpost-treatmentresponserateswerecompared.Accordingtowhetherthepatientsreachedclinicalremissionafter6monthstreatment,theywerepidedintotheeffectivegroupandineffectivegroup,thepre-treatmentantibodypositiverateandtiterwerecompared.ResultsTheanti-PLA2Rantibodypositivegrouphasalargerproportionofmalesandlowerclinicalremissionthanthenegativegroup(P＜0.05),andthecompleteremissionratewaslower(P＞0.05).Thepositiverateandtiterofthetherapeuticallyeffectivegroupwerelowerthanthoseofthetreatment-ineffectivegroup(P＜0.05).ConclusionsPatientswithpositiveanti-PLA2Rantibodiesandhightitersmayhavepoorresponsetotreatment..

【Keywords】Membranousnephropathy;nephroticsyndrome;anti-phospholipaseA2receptorantibody;

膜性肾病（MembranousNephropathy，MN）是成人肾病综合征（NephroticSyndrome，NS）最常见病理类型之一[1]，它可分为原发性膜性肾病（PrimaryMembranousNephropathy，PMN）和继发性膜性肾病，其中PMN占肾小球疾病23.4%，近年研究提示PMN呈逐年增加趋势，其发生风险每年增加13%[2]。约70%PMN患者血清抗磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2Receptor，PLA2R）抗体阳性，表明它在PMN发病机制中发挥重要作用[3]，同时有研究提示，血清抗体滴度水平越高者，病情越重，缓解率越低[4-5]，但也有不同研究报道。本文旨在比较105例不同血清抗PLA2R抗体滴度的PMN患者对治疗反应的差异性，从而指导临床实践。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月—2017年12月于我科经肾活检病理和临床确诊为PMN患者105例（均签署知情同意书），临床表现为NS，所有入选患者在我院随访时间均超过6月。

分组：（1）根据肾活检时患者血清抗PLA2R抗体是否阳性将患者分为抗体阳性组和阴性组：抗体阳性组77人，阴性组28人；（2）根据治疗6月后患者是否达到临床缓解又将患者分为治疗有效组和无效组：完全缓解指尿蛋白定量＜0.4g/d，血清白蛋白＞35g/l，肾功能稳定（血肌酐＜125μmol/l）；部分缓解是指0.4g/d＜尿蛋白定量＜3.5g/d，且较前下降＞50%，血清白蛋白＞30g/l，肾功能稳定（同上）；不缓解则指蛋白尿不减少或增加。临床缓解包括完全缓解和部分缓解，无效则指不缓解，其中治疗有效组51人，治疗无效组54人。

所有患者均给予口服滴定剂量（单倍剂量至4倍量）血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其中45例患者加用免疫抑制治疗。

1.2观察指标

病历检索获取：患者性别、年龄等一般资料；肾活检时血肌酐、总胆固醇、尿蛋白定量、血清抗PLA2R抗体滴度及随访期间血清白蛋白。

1.3方法

血清抗PLA2R抗体测定：所有肾活检患者当日抽取晨起空腹静脉血5ml，以3000r/min离心10min并抗凝处理，吸取上清液，-80℃冰箱保存备用。采用ELISA试剂盒（EUROIMMUN，Germany）测定血清抗PLA2R抗体，严格依照试剂盒操作。血清抗PLA2R抗体滴度＞20RU/mL定义为抗体阳性。

血清白蛋白、肌酐、总胆固醇、尿蛋白定量等检测采用我院检验科测定数值。

1.4统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数（n）表示，比较用χ2检验。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，使用独立样本t检验，不符合正态分布以中位数（四分位数间距）表示，用非参数秩和检验比较。治疗反应相关因素分析使用Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1抗PLA2R抗体阳性及阴性组

由表1可见，临床表现为NS的PMN患者抗PLA2R抗体阳性率为73.3%（77/105），抗体阳性组男性占比显著高于女性（P＜0.05），其余临床生化参数无显著性差异。两组患者间临床缓解率差异显著（P＜0.05）。

表1抗PLA2R抗体阳性及阴性组临床基本资料及缓解率对比

注：a：秩和检验；b：t检验；c：χ2检验。

1.3治疗反应相关因素分析

表1可见，77例抗PLA2R抗体阳性患者中，治疗有效者32例（41.6%），28例抗体阴性患者中，治疗有效者19例（67.9%），差异有统计学意义。Logistic回归模型在调整了相关因素后，抗体阳性者相对阴性者，治疗无效的风险增加（OR=2.83，CI：1.01～7.92），同时发现24小时尿蛋白定量8g及以上患者治疗无效的风险减低（OR=0.03，CI：0.00～0.36），见表3。

表3治疗反应相关因素分析

3.讨论

众所周知，PMN是一种抗体介导的自身免疫性疾病。Beck[6]等发现PMN患者血清中抗PLA2R抗体阳性率达到70%。后续研究证实抗PLA2R抗体是PMN的特异性抗原，敏感性是78%（95%CI：66%～87%），特异性为99%（95%CI：96%～100%）[7]，近期报道则抗PLA2R抗体阳性率相差较大，在25%～59%不等[8-11]，可能与纳入治疗后患者相关。

本文对肾活检日为时间点测定PMN患者抗PLA2R抗体滴度，患者抗PLA2R抗体阳性率及滴度水平与治疗后临床疗效相关性，结果发现，临床表现为NS的患者抗PLA2R抗体阳性率为73.3%（77/105），稍高于Beck等人报道的70%左右，可能与入选患者均为NS、病情程度相对较重相关。既往报道提示抗体滴度水平越高者，低白蛋白血症、肾病范畴蛋白尿比例越高，且缓解率越低[4-5]。

尽管抗PLA2R抗体阳性及阴性组患者治疗前血清白蛋白、肌酐、尿蛋白定量、总胆固醇等均无明显差异，提示病情程度无明显差异，但比较两组患者临床缓解率和完全缓解率发现，抗体阳性组较阴性组治疗后临床及完全缓解率均低，且临床缓解率比较有统计学意义，提示抗体阳性患者治疗反应较差。同时发现抗体阳性组男性占比大，可能与PMN好发于男性有关。在一项单中心回顾性分析中显示，PMN男性患者占发病人数三分之二左右[12]。

将入选患者根据临床治疗效果分为治疗有效组和无效组，对比两组年龄、24小时尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、总胆固醇等均无明显差异，治疗有效组抗体阳性率和滴度均较治疗无效组低，差异有统计学意义。提示治疗有效组患者抗PLA2R抗体滴度较低，进一步支持抗体阳性患者治疗反应相对较差。另外应用Logistic回归模型调整相关因素后，发现抗体阳性者相对阴性者，治疗无效的风险增加（OR=2.83，CI：1.01～7.92），既往报道抗PLA2R抗体滴度高水平PMN患者缓解率低，治疗效果差[13-14]，与结果分析一致。但是同时回归分析发现24小时尿蛋白定量8g及以上患者治疗无效的风险减低（OR=0.03，CI：0.00～0.36），与既往报道不符，遵循KDIGO指南，该部分患者均直接启用免疫抑制治疗，可能使缓解率升高，出现上述结果。

结果分析，样本量较少、随访时间短等是不足之处。另外仅纳入临床表现为NS的患者，部分原因是临床表现较轻患者难以获取完整临床资料。

综上所述，抗PLA2R抗体阳性和滴度高的患者可能对治疗反应差。

【参考文献】

[1]HaasM,MeehanSM,KarrisonTG,etal.Changingetiologiesofunexplainedadultnephroticsyndrome:Acomparisonofrenalbiopsyfindingsfrom1976-1979and1995-1997[J].AmericanJournalofKidneyDiseases,1997,30(5):621-631.

[2]XuX,WangG,ChenN,etal.Long-TermExposuretoAirPollutionandIncreasedRiskofMembranousNephropathyinChina[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2016,27(12):3739-3746.

[3]FresquetM,JowittTA,GummadovaJ,etal.IdentificationofaMajorEpitopeRecognizedbyPLA2RAutoantibodiesinPrimaryMembranousNephropathy[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2015,26(2):302-313.

[4]林伟锋，李航，李雪梅，等.抗磷脂酶A2受体抗体与特发性膜性肾病的关系[J].中华内科杂志，2015，54(9).

[5]JungOY,HeeYS,KiKD,etal.AutoantibodiesagainstPhospholipaseA2ReceptorinKoreanPatientswithMembranousNephropathy[J].PLoSONE,2013,8(4):e62151.

[6]BeckLH,SalantDJ.Membranousnephropathy:recenttravelsandnewroadsahead[J].KidneyInternational,2010,77(9):765-770.

[7]DuY,LiJ,HeF,etal.ThediagnosisaccuracyofPLA2R-ABinthediagnosisofidiopathicmembranousnephropathy:ameta-analysis[J].PlosOne,2014,9(8):e104936.

[8]KanigicherlaD,GummadovaJ,MckenzieEA,etal.Anti-PLA2RantibodiesmeasuredbyELISApredictlong-termoutcomeinaprevalentpopulationofpatientswithidiopathicmembranousnephropathy[J].KidneyInternational,2013,83(5):940-948.

[9]KimYG,ChoiYW,KimSY,etal.Anti-PhospholipaseA2ReceptorAntibodyasPrognosticIndicatorinIdiopathicMembranousNephropathy[J].AmericanJournalofNephrology,2015,42(3):250-257.

[10]PangL,ZhangAM,LiHX,etal.Serumanti-PLA2RantibodyandglomerularPLA2RdepositioninChinesepatientswithmembranousnephropathy[J].Medicine,2017,96(24):e7218.

[11]OngL,SilvestriniR,ChapmanJ,etal.ValidationofaphospholipaseA2receptorantibodyELISAinanAustraliancohortwithmembranousglomerulonephritis[J].Pathology,2016:S0031302516000611.

[12]ZhouFD,ZhaoMH,ZouWZ,etal.Thechangingspectrumofprimaryglomerulardiseaseswithin15years:Asurveyof3331patientsinasingleChinesecentre[J].NephrologyDialysisTransplantation,2008,24(3):870-876.

[13]BeckLH,FervenzaFC,BeckDM,etal.Rituximab-InducedDepletionofAnti-PLA2RAutoantibodiesPredictsResponseinMembranousNephropathy[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2011,22(8):1543-1550.

[14]BechAP,HofstraJM,BrenchleyPE,etal.Associationofanti-PLA?Rantibodieswithoutcomesafterimmunosuppressivetherapyinidiopathicmembranousnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol,2014,9(8):1386-1392.