关于药品生产设备清洁验证的探讨

关于药品生产设备清洁验证的探讨

张晓梅

张晓梅

(广州白云山天心制药股份有限公司510075)

【摘要】众所周知，在进行药品生产的过程中，生产药品所用设备会形成一定的药渣残留，使用一种或者一整套清洗方法把设备上不能够看见的残留物进行去除并到达能够接受的残留限度的过程就是设备的清洁。所谓清洁验证就是利用化学试验的手段对清洁过程的科学性、有效性以及可控性等进行证明，另外，在验证结束之后则应当按照验证中规定的方法对其进行定期监控，实现有效的药品日常生产规程。

【关键词】清洁验证生产规程药品生产生产设备

【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）08-0157-02

在进行药品生产的过程中，清洁是药品生产的关键，包括厂房、空调系统、工艺用水系统以及生产设备等，对直接接触药品的生产设备来说，其清洁显得特别重要。在批生产结束、换品种时，使用一种或者一整套清洗方法把设备上不能够看见的残留物进行去除并到达能够接受的残留限度的过程就是设备的清洁，同时，在清洗过程中使用的洗涤剂、溶媒等其他残留物也必须从设备中除去，避免生产过程中的污染或者是交叉污染。所谓清洁验证就是利用化学试验的手段对清洁过程的科学性、有效性以及可控性等进行证明，另外，在验证结束之后则应当按照验证中规定的方法对其进行定期监控，实现有效的日常生产管理。

进行有效的设备清洁验证，我们需要做到以下工作：在选择适当清洁方法的基础上，进行清洁规程的制定，然后制定验证方案，验证方案包括验证目的、人员、残留物的确定、取样方法以及检验方法的选择等；接下来，实施验证、获取数据，对其进行评价并得出结论，以及后期的监控与再验证。

1.清洁验证的概念及重要性

所谓清洁验证即为运用科学手段进行数据充分有效地采集，并且按照规定的方法对被清洁后的设备能够证明始终如一达到预定清洁标准的过程。目前，新版GMP列出了其关于清洁验证的要求：首先应当验证清洁方法，使其清洁效果得到有效证实，有效避免由器具验证不清洁引发的污染以及交叉污染。在进行清洁验证的过程中，要考虑设备的使用情况，包括清洁材料清洁剂的使用情况、取样方法和位置，以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证对于药品生产企业的重要性不言而喻。

2.清洁验证的实施过程

2.1清洁产品以及清洁剂的选择

2.1.1凭借风险评估确定清洁产品的选择：目前，我国很多制药企业的同一件设备能够用于多个产品的生产，这就要求我们充分掌握药品产品的成分、理化性质等。例如药品的溶解度、毒性、批量、活性等。

2.1.2清洁剂的选择：清洁剂的选择需要依据清洁产品的特性。考虑的原则：

*高效清洗，具有广谱性

*不宜提倡使用家用清洁剂（成分/质量/微生物等不确定）

*选择组分简单/成分含量确定的清洁剂（酸、碱溶液、高锰酸钾溶液）

*容易检查

*稳定性好毒性低，

*使用安全与设备或环境材料的相容性

*费用较低

采用水（饮用水/纯化水/注射用水）作清洁剂，其特点是安全、经济、方便，且不用考虑化学残留。根据药品性质的不同，选用热水、酸性（碱性）水作为清洁剂，以增加物质在水中的溶解度，提高清洁效率。对于一些不溶水的油污，可采用对人体安全的表面活性剂如十二烷基硫酸钠进行清洁，尽量不采用有机溶剂，以减少溶剂对人体的危害。

2.2确定残留物的限度

根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自行确定合格标准。

2.2.1生物学活性限度—最低日治疗量的1/l000

任何产品不能受到前一品种带来超过1/1000的日剂量，这是结合三个十分之一因素得出来的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显活性，第二是一个安全系数，第三是耐受因子。

2.2.2分析检测浓度—10PPm(10mg/kg)

下一批产品中含上一批产品活性物质的量应低于10PPm(10mg/kg)。一般来说对于那些活性小的药品，潜在毒性又大的药品，该限度是足够安全的。

在确定清洁验证残留物标准时，通常会将两者都予以计算，二者中取更为严格的那一个作为验证可接受标准。

2.2.3肉眼检查极限

尽管这是十分经验化的数据，与自己的视力、照明、设备的尺度形状和调查的视点等许多因素有关，不能够作为定量、半定量的根据，也无法验证，但目检最简略，且能直观、定性地评估清洗的程度，有助于发现已验证的清洗程序在履行过程中发生的误差，对于日常监控是有价值的。因而，清洗规程中都要求在清洗完结或某些过程完结后查看不得有可见的残留物。

2.3取样方法与检验方法

2.3.1取样方法

依据设备的类型、构型以及被取样点的材料等综合进行取样方法的确定。在必要的时候也可以采取几种不同的取样方法，确定选取的样品能够较好地代表取样方法的实用性与易培训性，不然就难以监控清洁的状态，通常情况下，我们可以采用淋洗液取样以及表面擦试取样这两种取样法。两种取样方法的比较：

优点缺点

淋洗法方便、取样面积大、对无法直接受溶解度的影响。

取样的或不经常拆卸的可以取到。

擦试法难以清洁的区域、特殊部位、干取样材料对检验的影响、

燥的、不溶解的残留物。局限性、对回收率的影响、

人员操作的影响。

2.3.2检验方法

残留物的检验，其检验方法应该是有足够的专属性和灵敏度，常使用的检验方法如高效液相色谱仪等仪器分析方法。

2.3.3取样方法和检验方法的验证

取样方法需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，一般要求不低于50％。检验方法验证，包括专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验，通常要求线性范围应达到残留物限度的50％至150％，精密度RSD≤10％。

2.4清洁方法的确定

对于液体、半固体制剂设备的配药罐、管道等，可实现在线自动清洗。在线自动清洗参数必须固定（如清洁剂浓度、量、时间、流速、温度等），减少对人员的依赖性，确保操作重现性。手工清洗采用反复浸泡、刷洗、擦洗、冲洗等方法而达到清洁的目的。

2.5验证的实施

验证实施应严格按照批准的方案执行，本阶段关键在于人员的培训、清洁规程的执行、数据的采集、取样、检验，并有质量管理部门的相关人员进行现场监督，保证各项操作和数据的正确性和准确性。

2.6数据收集及验证报告

验证结束后应将验证数据收集起来，整理为验证报告，由相关部门如生产部门、检验部门、质量部门等对验证报告进行审核，按照相应的标准对验证报告中所列的各项技术参数、操作过程和测试数据的结果逐一加以审查，以确保所实施的清洁验证对正常生产过程中的设备清洁和质量控制具有可操性和重复性。

2.7监控和再验证

在日常生产中，要对已验证并投入使用的清洁方法进行监控，确认清洁程序可操性和重现性，收集监控数据，进行回顾和分析，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期。

通过对设备的清洁验证，确立了可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染，保证制药设备的清洁是保证药品安全、有效的重要措施。

3.结论

制药企业所使用的药品生产与存放设备是通过验证的。假如变动了清洁规程、改变了某产品的产品处方以及制药企业进行了新产品的投入等，基于以上情况，制药企业的验证人员就要对变更的情况进行风险评估，并对已经验证的各项指标进行判定看是否有必要进行再验证。然而，假使清洁程序作出重要调整或者是清洁过程中使用的清洁剂更换了的情况下，是必须进行再验证的。再验证主要是针对生产的药品性质，如果新投入的药品比原先生产的药品具有更高的清洁要求的话，那么也必须进行再验证。

参考文献

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