论无菌粉针剂空调净化系统的验证要点

论无菌粉针剂空调净化系统的验证要点

韦翠

广西创新建筑工程质量检测咨询有限公司广西南宁530031

摘要：空调净化系统即HVAC系统是保证药品生产工艺环境必备的设备，特别是无菌粉针剂，产品无菌或其它质量特性不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验，空调净化系统的验证必须强调洁净厂房的技术要求。文章结合新版GMP对无菌药品环境要求，阐述无菌粉针剂的空调净化系统验证的要点，保证验证过程符合要求。

关键词：空调净化系统、无菌粉针剂、验证、要点

HVAC系统是指具备供热、通风和空气调节的系统。无菌药品生产用洁净区要控制温度、相对湿度外，还需要控制洁净区的微粒、微生物、气压、气流形式等。其中最为重要的是控制室内的微粒浓度，避免滋生细菌。验证的内容一般包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认等。结合新版GMP无菌药品环境监测要求，无菌粉针剂空调净化系统的验证要点是高效过滤器检漏、气流形式、换气次数、压差、温湿度、洁净度。

1.高效过滤器检漏

高效过滤器是实现洁净度级别的空气净化的关键设备，通过检漏，发现高效过滤器渗漏及其安装的缺陷。常用的检漏方法有尘埃粒子计数器扫描巡检法及气溶胶光度计法。

尘埃粒子计数器扫描巡检法：手持粒子计数器采样头距过滤器约2cm，以2cm/min速度将尘埃粒子计数器沿着过滤器内边框来回扫描，观察尘埃粒子有无明显变化，如果读数平稳，变化趋势不明显，则表示无泄漏；若巡检至某点尘埃粒子计数器读数突然变大时，则表示该点有泄漏。

气溶胶光度计法：首先在HEPA上游侧利用气雾剂发生器产生20～80ug/L的气雾作为100％浓度基准，然后利用微粒子光学检测仪的检测探头在下游侧扫描HEPA的表面及HEPA与固定框架的联接处，寻找泄露点。

这两种检漏方法在验证如何选择，因气溶胶光度计法读数为瞬时读数，便于扫描，巡检速度快，效率高，且可以根据不同洁净度级别要求在上游侧设置不同浓度的气雾作为基准；尘埃粒子计数器扫描巡检法速度慢，耗时长，另外高效过滤器上风侧大气尘浓度较低，漏点也不容易发现，结合新版GMP无菌制剂环境管理要求，无菌粉针剂HVAC系统高效过滤器检漏宜采用气溶胶光度计法。

2.气流形式确认

洁净室的空气组织形式按气流流动状态有混合流和单向流。单向流又分垂直单向流和水平单向流。气流流型确认目的是考察区域内是否受气流保护，或者污染是否不扩散。

气流形式确认方法采用发烟法并拍照保存。测试方法为：在垂直单向流洁净区选择横、纵剖面各一个，以及距地面高度0.8m、1.5m的水平面各一个；水平单向流洁净室选择纵剖面和工作区高度水平面各一个，以及距送、回风墙面0.5m和房间中心处等3个横剖面，所有面上的测点间距均为0.2～1m。用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察和记录气流流向，并在有测点布置的剖面图上标出流向。

3.换气次数

开启空调净化系统，待其运行稳定后（至少运行30min)，进行风速风量的测定。

风量：根据风口形式可选用辅助风管，连接于过滤器风口外部，在辅助风管出口平面上，以风口截面平均风速乘以风口净截面积确定风量。

风速：取下外壳（罩），将测定截面分成若干个相等的小截面，每个小截面尽可能接近正方形，测点设于小截面中心。贴近风口测量，一般测5个点，尺寸较大者，可测9-12个点，但整个截面上的测点数不宜少于3个。

风量=3600×风口截面积×平均风速

换气次数：房间的换气次数为房间的送风量除以房间体积。

4.压差

4.1工艺要求

（1）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域之间也应当保持适当的压差梯度。一般压差保持1.5Pa可以控制气流方向，但由于传感器技术方向的局限，工艺上控制在5Pa。

（2）采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

4.2压差应在风量测定之后进行，用移动式微压差计测量，应从平面上最里面的房间依次向外测定。测量前应将所有的门都关闭，测量时不允许有人穿越房间。

5.温湿度

温、湿度测定应在风量风压调整后进行。测点放在洁净室有代表性的工作区或洁净室中心。应在系统正常运行30分钟后，连续测定1h,每隔10分钟读一次数，至少有5个测量数据。

6.洁净度

6.1无菌粉针剂洁净度的要求

（1）洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准

（2）无菌粉针剂生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。

B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

6.2各级别空气悬浮粒子的标准规定见表1

6.2.1为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。

6.2.2在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

6.2.3动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

6.2.4生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表1中的“静态”标准。

无菌粉针剂空调净化系统洁净度确认时，各级别空气悬浮粒子应达到“静态”及“动态”的标准，只有当两种状态均符合要求，确认结果通过。

无菌粉针剂空调净化系统洁净度确认时，微生物必须进行动态监测，相比旧版GMP用静态沉降菌或浮游菌监测结果进行评价更具有科学性。监测方法需根据洁净区的监控需要，采取沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法对微生物进行监测，如采用沉降菌法监控设备的安装过程微生物污染情况、另在层流区，沉降菌法不会干扰气流方向，是比较好的监测方法。空气浮游菌采样法监测洁净区浮游菌污染水平，在洁净度确认时必须验证。表面取样法包括接触碟法、擦试法以及表面冲洗法，用于监测人员卫生、生产区域表面以及设备与产品接触表面的微生物情况。

7.结语

空调净化系统是保证无菌粉针剂生产工艺环境的重要设施，为保证无菌药品质量，必须严格控制其验证过程，本文结合新版GMP无菌制剂洁净度级别及监测要求，对无菌粉针剂空调净化系统的验证要点进行了探讨，并提出具体可操作的方法以供选择。

参考文献

[1]中华人民共和国卫生部，药品生产质量管理规范（2010年修订）

[2]GB50073-2013洁净厂房设计规范

【作者简介】韦翠，女，本科，广西创新建筑工程质量检测咨询有限公司高级工程师，从事建筑工程检测质量管理工作。