小分子抗肿瘤药物材料的研究进展

小分子抗肿瘤药物材料的研究进展

黄浩潮1陈泰瀛1李淳1敖宁建2（通讯作者）

（1暨南大学生物医学工程系广东广州510632）

（2广东省教育厅生物材料重点实验室广东广州510632）

【摘要】肿瘤的不规则结构和复杂的组成限制了抗肿瘤药物的吸收和发挥，同时，现在应用于临床的抗肿瘤药物大多数都是小分子药物，其存在着比较严重的副作用，因此，最近十几二十年里，小分子抗肿瘤药物的研究主要集中于提高药物的吸收和发挥以及降低药物的毒副作用这两方面。本文就其近几年的小分子抗肿瘤药物材料的研究进展及作用机制作扼要综述。

【关键词】小分子；抗肿瘤药物材料；作用机制

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）29-0005-05

ResearchAndApplicationofTheModernAntimicrobialAgentHuangHaochao,ChenTaiying,LiChun,AoNingjian.DepartmentofBiomedicalEngineering,JinanUniversity,GuangdongProvince,Guangzhou510632;KeyLaboratoryofBiologicalMaterialsofGuangdongProvincialDepartmentofEducation,GuangdongProvince,Guangzhou510632)

【Abstract】Tumorsarecharacterizedbyanabnormalarchitectureandcomplicatedcompositionthatlimittheuptakeanddistributionofanti-tumordrugs.Meanwhile,nowtheanti-tumordrugswhichappliestoclinicaltreatmentaremostsmallmoleculeswithserioussideeffects.Therefore,overthelastoneortwodecades,thesmallmolecularanti-tumordrugsresearchmainlyfocusonimprovingthetumoruptakeanddistributionofdrugs,andreducingthesideeffects.Inthisreview,abriefintroductionofthecurrentstatusoftheAnti-tumordrugmaterialsanditsmechanismwaspresented.

【Keywords】Smallmolecule;Anti-tumordrugmaterials;Mechanismofaction

1.前言

癌症严重威胁着人类的身体健康，其死亡率是仅次于心血管疾病的顽疾。近几年来，由于人们受到过度的压力、不健康的生活习惯和环境污染等主观客观的因素影响，导致癌症的发病率迅速增加[1]。据统计，我国每年的癌症发病病例约有300多万，占全球癌症发病率的四分之一左右。目前肿瘤的治疗主要是化疗，而治疗所使用的化学药物主要是一些循环半衰期极短的小分子药物，这些药物的剂量范围通常比较狭窄，同时在治疗过程伴随着比较严重的副作用[2]。正由于这些缺点，近年来关于小分子抗肿瘤药物的研究主要集中于低毒性高疗效。本文以不同种类的小分子材料为线索，对小分子抗肿瘤药物材料的研究进展与应用进行综述。

2.小分子抗肿瘤材料的研究进展

2.1康普立停A-4

康普立停A-4（CombretastatinA4）是一种较为常见的小分子抗肿瘤药物，它的抗肿瘤机理与秋水仙碱的类似，主要是通过与微管蛋白的秋水仙碱位点结合，破坏微管蛋白的聚合，诱导细胞的细胞周期阻滞在G2/M期，形成不正常的有丝分裂纺锤体，从而导致细胞凋亡[3]。自1982年CA-4被发现以来，研究者对CA-4的研究一直没有停止过。G.J.Rustin等[4]对CA-4的磷酸盐衍生物CA-4P进行了临床试验。试验表明，CA-4P进入人体后会迅速转化为活性的CA-4，从而快速影响肿瘤血管功能，促进患者体内癌细胞的代谢。TimMeyer等[5]以能结合微管蛋白位点的血管阻断剂CA-4P为基体药物，与另一种特殊的癌胚抗原单克隆抗体131I-A5B7相结合，希望利用两种药物互补性与靶向性，更好地治疗晚期癌症。临床试验表明，相对于单一药物的治疗，这种复合药物对癌症患者的治疗效果更有成效。

JunYan等[6]在CA-4的基础上，对CA-4的新型杂环类似物12P（Fig.1）的生物活性进行了评价。结果发现，12P能有效遏制结肠癌、肺癌、肝癌、胃癌等癌细胞的增殖生长；12P能诱导肺癌细胞A549的细胞周期阻滞在G2/M期并使其凋亡。研究还发现，12P诱导细胞凋亡的机理与癌细胞的线粒体膜电位、活性氧的积聚、细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的表达有关，但具体的作用机制尚有待研究清楚。

Fig.1ThechemicalstructureofCA-4and12P

2.2咪唑衍生物

咪唑盐是一类重要的具有生物活性的含氮杂环化合物，由于其良好的生物活性而引起了相当大的关注，特别是其中的N带上正电成为N+，能与细菌带负电的细胞膜相作用，破坏细菌的膜稳定性，进而表现出抗菌性能，因此咪唑盐常被作为抗菌材料应用在食品、伤口敷料等领域。但是，在抗肿瘤药物材料方面，咪唑盐的一些特性也引起了研究者的注意。据报导[7]，天然烷基化咪唑衍生物（LepidilineA和LepidilineB）表现出良好的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性。但是关于咪唑盐的抗肿瘤机制，仍处于探索阶段。

DaWang等[8]通过在咪唑骨架的4-、5-位置分别接枝上不同的烷基短链（C7、C11与C15），1-、3-位置上的H被取代成甲基或甲基苯，探究这几种不同取代基团的新型咪唑衍生物的抗肿瘤活性及其相关机制。发现所有合成的咪唑衍生物都表现出了良好的抗肿瘤活性，特别是对大鼠C6胶质瘤。不同烷基短链以及不同取代基团的咪唑盐抗肿瘤活性不同，其中C7短链的咪唑盐表现出来的抗肿瘤活性最高，取代基团为甲基苯的咪唑盐的抗肿瘤效果比甲基取代基的要明显。这种新型咪唑衍生物的抗肿瘤机制可能与其胶束的形成有关。

Liu等[9]合成了几种芴基苯并咪唑盐衍生物（如Fig.2）并对其性质进行评价。发现这些咪唑盐衍生物均对人骨髓白血病细胞HL-60、肝癌细胞SMMC-7721、肺癌细胞A549以及人结肠癌细胞SW480、乳腺癌细胞MCF-7有一定毒性，能抑制其增殖生长。同时采用annexinV-FITC/PI双荧光染色法与细胞计数法对药物材料的抗肿瘤机制进行了研究，发现经药物材料作用后的细胞凋亡比例、阻滞在G2/M期的比例与药物材料的浓度呈正比，表明该种咪唑盐衍生物的其中一种抗肿瘤机制是通过诱导细胞的有丝分裂阻滞在G2/M期从而使细胞凋亡。Xu等[10]研究2-二氢吲哚咪唑盐衍生物的抗肿瘤活性及其作用机制，也证明了咪唑盐的抗肿瘤机制是通过诱导肿瘤细胞的有丝分裂阻滞在G2/M期从而使细胞凋亡。

Fig.23-substitutedfluorene–imidazolium/triazoliumderivatives

2.3嘧啶类稀土化合物

嘧啶是一种含氮的六环杂环化合物，因生物体细胞内多种物质含有嘧啶结构，固嘧啶类化合物及其衍生物在生物体内有着重要作用。

刘霞等[11]以N3-邻甲基甲酰基-氟尿嘧啶(TFu)为配体，与稀土Nd3+合成配合物。由于TFu有明确的抗癌活性，可选择性地在肿瘤组织内缓慢地释放5-Fu，因此，若TFu作为配体，能一定程度上增强对肿瘤细胞的靶向性。而刘霞等的研究结果也表明，此配合物对肝癌细胞HepG2的抗肿瘤活性强于配体，由此推测TFu将Nd3+靶向到肝癌细胞，从而使配合物产生了协同作用增强抗肿瘤效果。周先安等[12]以氯化钐、2-氨基嘧啶和钼酸钠为原料，制备了两种新型稀土钐二元、三元配合物。研究结果表明，稀土钐二元、三元配合物对早幼粒细胞性白血病细胞K562具有抑制作用，且配合物的抗肿瘤抑制率高于配体。并且，在相同浓度下三元配合物对肿瘤细胞的抑制率高于二元配合物。

胡志兴等[13-14]研究稀土钇-氟尿嘧啶配合物(Y-Fu)和钐-氟尿嘧啶配合物(Sm-Fu)对人胃癌细胞BGC-823的作用及其机制，发现Y-Fu与Sm-Fu明显抑制BGC-823的增殖，损伤BGC-823细胞的DNA并诱导BGC-823凋亡。分别对Y-Fu、Sm-Fu建立人胃癌裸鼠移植瘤模型，观察到Y-Fu和Sm-Fu对裸鼠人胃癌移植瘤生长有较强的抑制作用，且移植瘤组织中有大量凋亡细胞，推测Y-Fu和Sm-Fu，在体内解离为稀土离子和Fu，兼具Fu和稀土金属离子双重抗肿瘤机制，因而具有较强的诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

由此可见，嘧啶类稀土化合物的抗肿瘤活性及机制可能与稀土离子和嘧啶基团的协同作用有关：首先，稀土具有抗肿瘤活性，具有渗透细胞的能力，可通过细胞膜进入细胞，从而催化DNA的断裂，导致癌细胞的凋亡；其次，嘧啶类化合物与DNA碱基的同系物结构相似，如2-氨基嘧啶、含巯基的嘧啶类化合物，能影响肿瘤细胞DNA复制及掺入RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。

2.4齐墎果酸二聚体材料

据研究报道，材料的二聚体结构，能够加强其在生物方面的应用，如肉桂酰胺基二聚体化合物能更有效地抑制络氨酸酶的活性[15]；三苯乙烯香豆素二聚体表现出比单体三苯乙烯香豆素更好的抗肿瘤活性与更低的细胞毒性[16]；3-羟基酪醇二聚体被报道可以作为一种更有效的抗氧化剂、防老化剂应用于护肤美容、保健等方面[17]。

齐墎果酸是一种具有生物多样化活性（如保护肝脏避免其损伤、抗肿瘤、抗高血糖等）的天然五环三萜类化合物，它广泛存在于植物体内。为了研究探讨其抗肿瘤及相关机制，Ke-GuangCheng等[18-19]通过点击化学合成了几种齐墎果酸二聚体（Fig.3），发现齐墎果酸二聚体对癌细胞（Hep-G2,A549,BGC-823,MCF-7和PC-3）的增值抑制率比齐墎果酸要高得多，其IC50值大多都低于10.0uM。齐墎果酸二聚体能诱导肿瘤细胞凋亡，其中一条主要途径是通过介导线粒的体内在凋亡信号通路，激活caspase-3/9，从而引起肿瘤细胞的凋亡；另外，齐墎果酸二聚体能干扰Hep-G2细胞的有丝分裂，使细胞阻滞在有丝分裂G1期，引起细胞凋亡。但这与某些齐墎果酸的抗肿瘤机制研究有很大区别。Wang等[20]经过在体内外一系列实验，报导了单体齐墎果酸的抗肿瘤机制，是通过影响线粒体功能，下调细胞周期蛋白B1/cdc2的表达，诱导癌细胞阻滞在细胞周期G2/M，使细胞凋亡。

Fig.3[19]Thestructureofoleanolicaciddimers

不难看出，二聚体结构确实能影响某些材料的性能，齐墎果酸由单体转变成二聚体后，抗肿瘤活性得到提高，同时抗肿瘤机制也发生了一定的改变。而这也能侧面地扩展出一个新的有趣的研究方向——若将某些抗肿瘤药物材料的结构也转变成二聚体结构，是否也能增强其性能，从而发展出更多有前景的药物材料。

2.5其他小分子药物材料

人参作为一种著名的中草药，一直被用于治疗多种疾病，如治疗心血管系统疾病、糖尿病、神经衰弱等，其中人参皂苷是人参的主要活性成分，具有抗癌、抗疲劳、降血糖等效果。最近，据报道，发现了一种比人参皂苷RG3具有更强抗肿瘤活性的人参成分25-羟基原人参二醇（25-OH-PPD或AD-2）[21]。Yu-QingZhao课题组对AD-2及其衍生物（25-OCH3-PPD、AD-2A、AD-2B、AD-2C）进行了研究[22-26]，发现这几种药物材料的抗肿瘤活性存在一定差距：25-OCH3-PPD>AD-2>PPD>RG3，短链脂肪酸取代基可以提高抗肿瘤活性，长链脂肪酸取代基则相反。研究还发现，25-OCH3-PPD和AD-2能抑制裸鼠移植瘤的增长，阻滞癌细胞的细胞周期，但具体是如何发挥作用、是通过具体什么途径来实现的，仍尚有待进一步地深入研究。

Fig.4[26]ThechemicalstructureofAD-2,A,B,C

异喹啉类生物碱是一类重要的生理活性极强的生物碱，具有抗菌、抗血小板聚集、抗高血压、免疫调节等功能，因其独特的结构，在抗肿瘤方面也显示出了较强的活性[27]。娄金丽等[28]通过体外实验发现，小檗碱能有效的抑制人胃癌MGC-803细胞，并诱导其凋亡。流式细胞检测发现小檗碱是将MGC-803细胞阻滞于G0/G1期，并降低CD44V6来发挥抗肿瘤作用的。汪燕翔等[29]从小檗碱衍生物合成中意外发现了一类全新结构的产物—N-芳乙基异喹啉衍生物，并对其体外抗肿瘤活性进行了评价，发现化合物表现出较强的抗肿瘤活性，对人肝癌HepG2和大肠癌HCT116细胞的IC50值分别为2.52和1.99ug/ml。初步作用机制显示，化合物可以将HepG2细胞周期阻滞于S期，使细胞增殖受阻，达到抗肿瘤效果。季宇彬等[30]经研究发现，白屈菜碱能够抑制胃癌SGC-7901的生长，能将其阻滞于G2/M期，并且下调SGC-7901细胞内Cdk1和cyclinB1蛋白的表达，上调p-Cdk1(Thr14)蛋白的表达从而诱导细胞凋亡。异喹啉类生物碱的抗肿瘤作用机制主要是通过阻滞细胞周期、调节相关蛋白的表达、激活细胞因子等方式诱导细胞凋亡从而达到抗肿瘤的效果。

三苯基膦季鏻盐阳离子（TPP+）是一种可穿越线粒体膜的离域的亲脂性阳离子，分子中有3个苯基，使得整个分子具有很强的脂溶性。磷原子上的正电荷可以离域到3个苯环上，这促使TPP+能穿越磷脂膜，因此其常被作为抗菌剂应用。但近年来，已经有报道TPP+可以穿过线粒体双层膜并积聚在线粒体膜内，可以作为线粒体靶向材料；同时由于肿瘤细胞的线粒体和细胞膜膜电位远远高于正常细胞，可使TPP+在肿瘤细胞线粒体内选择性的积聚，在高浓度下将表现出线粒体毒性，导致肿瘤细胞死亡[31]，TPP+还可以作为小分子抗肿瘤材料应用与抗肿瘤药物方面。BarbaraBachowska等[32]测试了几种烷基链长度不同（C1、C5、C16）的三苯基膦季鏻盐的抗肿瘤活性，发现随着烷基链长度的增加，其对HeLa细胞的抑制活性增强。Caspase3/7活性测试结果表明这几种季鏻盐的抗肿瘤机制不是通过诱导细胞凋亡，而是通过其它途径。Cheruku等[33]用姜黄素和TPP+通过碳链连接设计出了Mitocur-1、Mitocur-2、Mitocur-3等3个线粒体靶向分子。这3个靶向分子是姜黄素的衍生物，它们解决了姜黄素水溶性差、半衰期短、生物利用度低等问题，提高了姜黄素的生物利用度和抗肿瘤疗效。DONG等[34]研究维生素E琥珀酸酯(VES)及其衍生物VES4TPP和MitoVES（Fig.5）的线粒体靶向作用。其中MitoVES具有较好的线粒体靶向作用，并且相对于VES衍生物而言具有更好的诱导细胞凋亡的活性，发挥了更强的抗肿瘤作用。在共聚焦显微镜成像中MitoVES能专一地定位于恶性间皮瘤细胞的线粒体中，而VES不仅分布于线粒体还分布于其他部位，表明TPP+发挥了其线粒体靶向作用。

Fig.5VESanditsderivatives

3.展望

小分子抗肿瘤药物材料是目前在临床治疗使用最广泛的，但其存在比较严重的副作用，因此，对小分子抗肿瘤药物材料的研究集中于增强疗效以及降低副作用，主要在以下两方面着手：第一，增加药物材料对癌细胞的靶向性。药物的靶向作用能准确有效地将药物作用于癌细胞，从而提高治疗效果和减少对正常细胞的副作用。第二，开发研究低毒性高疗效的改性药物材料或新药物材料。但是由于不同药物材料的抗肿瘤机制存在着一定的差异，且其抗肿瘤机制尚未研究清楚，因此，能应用于临床治疗的靶向药物或低毒高效的药物材料的研究仍存在着问题。本文综述了近几年来小分子抗肿瘤药物材料的研究进展及其作用机制，希望能为开发研究靶向药物或低毒高效的药物材料提供有用的指导。相信随着人们对小分子抗肿瘤药物材料的深入研究，研究出应用于临床治疗的靶向药物或低毒高效的药物材料将指日可待。

【参考文献】

[1]SiegelR.L.,FedewaS.A.,MillerK.D.,Goding-SauerA.,PinheiroP.S.,Martinez-TysonD.,JemalA.,CancerstatisticsforHispanics/Latinos,2015[J],Ca-aCancerJournalforClinicians,2015.65(6):457-480.

[2]TomalovaB.,SirovaM.,RossmannP.,PolaR.,StrohalmJ.,ChytilP.,CernyV.,TomalaJ.,KabesovaM.,RihovaB.,UlbrichK.,EtrychT.,KovarM.,Thestructure-dependenttoxicity,pharmacokineticsandanti-tumouractivityofHPMAcopolymerconjugatesinthetreatmentofsolidtumoursandleukaemia[J],JournalOfControlledRelease,2016.223:1-10.

[3]HonoreS.,PasquierE.,BraguerD.,Understandingmicrotubuledynamicsforimprovedcancertherapy[J],CellularAndMolecularLifeSciences,2005.62(24):3039-3056.

[4]RustinG.J.S.,GalbraithS.M.,AndersonH.,StratfordM.,FolkesL.K.,SenaL.,GumbrellL.,PriceP.M.,PhaseIclinicaltrialofweeklycombretastatinA4phosphate:Clinicalandpharmacokineticresults[J],JournalOfClinicalOncology,2003.21(15):2815-2822.

[5]MeyerT.,GayaA.M.,DanceyG.,StratfordM.R.L.,OthmanS.,SharmaS.K.,WellstedD.,TaylorN.J.,StirlingJ.J.,PoupardL.,FolkesL.K.,ChanP.S.,PedleyR.B.,ChesterK.A.,OwenK.,VioletJ.A.,MalarodaA.,GreenA.J.,BuscombeJ.,PadhaniA.R.,RustinG.J.,BegentR.H.,APhaseITrialofRadioimmunotherapywithI-131-A5B7Anti-CEAAntibodyinCombinationwithCombretastatin-A4-PhosphateinAdvancedGastrointestinalCarcinomas[J],ClinicalCancerResearch,2009.15(13):4484-4492.

[6]YanJ.,PangY.Q.,ShengJ.F.,WangY.L.,ChenJ.,HuJ.H.,HuangL.,LiX.S.,Anovelsyntheticcompoundexertseffectiveanti-tumouractivityinvivoviatheinhibitionoftubulinpolymerisationinA549cells[J],BiochemicalPharmacology,2015.97(1):51-61.

[7]CuiB.L.,ZhengB.L.,HeK.,ZhengQ.Y.,ImidazolealkaloidsfromLepidiummeyenii[J],JournalOfNaturalProducts,2003.66(8):1101-1103.

[8]WangD.,RichterC.,RuhlingA.,HuwelS.,GloriusF.,GallaH.J.,Anti-tumoractivityandcytotoxicityinvitroofnovel4,5-dialkylimidazoliumsurfactants[J],BiochemicalAndBiophysicalResearchCommunications,2015.467(4):1033-1038.

[9]LiuJ.M.,WangM.,ZhouY.J.,YanJ.M.,YangL.J.,LiY.,ZhangH.B.,YangX.D.,Novel3-substitutedfluorineimidazolium/triazoliumsaltderivatives:synthesisandantitumoractivity[J],RscAdvances,2015.5(78):63936-63944.

[10]XuX.L.,YuC.L.,ChenW.,LiY.C.,YangL.J.,LiY.,ZhangH.B.,YangX.D.,Synthesisandantitumoractivityofnovel2-substitutedindolineimidazoliumsaltderivatives[J],Organic&BiomolecularChemistry,2015.13(5):1550-1557.

[11]刘霞,刘宗亮,夏侯国论,丁冶春,范小娜,N_3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶稀土配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究[J],赣南医学院学报,2012(01):19-22.

[12]周先安,徐莹豪,陈小轲,程宁宁,许东芳,何其庄,稀土钐二元、三元配合物的合成、表征及其生物活性研究[J],应用化工,2011(02):199-202.

[13]胡智兴,钟文远,李玛琳,稀土钇-和钐-氟尿嘧啶配合物对荷人胃癌裸鼠皮下移植瘤生长的影响及其毒性[J],中国药理学与毒理学杂志,2009(01):45-50.

[14]胡智兴,钟文远,李玛琳,钐、钇配合物对人胃癌细胞的作用及其机制研究[J],中国药学杂志,2009(15):1150-1154.

[15]Criton,M.,LeMellay-HamonV.,DimericCinnamoylamideDerivativesasInhibitorsofMelanogenesis[J],Biological&PharmaceuticalBulletin,2011.34(3):420-425.

[16]TanG.H.,YaoY.C.,GuY.J.,LiS.,LvM.J.,WangK.R.,ChenH.,LiX.L.,CytotoxicityandDNAbindingpropertyofthedimersoftriphenylethylene-coumarinhybridwithoneaminosidechain[J],Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2014.24(13):2825-2830.

[17]ZwaneR.E.,ParkerA.,KudangaT.,DavidsL.M.,BurtonS.G.,Novel,BiocatalyticallyProducedHydroxytyrosolDimerProtectsagainstUltraviolet-InducedCellDeathinHumanImmortalizedKeratinocytes[J],JournalOfAgriculturalAndFoodChemistry,2012.60(46):11509-11517.

[18]ChengK.G.,LiuJ.,SunH.B.,XieJ.,SynthesisofOleanolicAcidDimersasInhibitorsofGlycogenPhosphorylase[J],Chemistry&Biopersity,2010.7(3):690-697.

[19]ChengK.G.,SuC.H.,YangL.D.,LiuJ.,ChenZ.F.,SynthesisofoleanolicaciddimerslinkedatC-28andevaluationofanti-tumoractivity[J],EuropeanJournalOfMedicinalChemistry,2015.89:480-489.

[20]WangX.,BaiH.,ZhangX.D.,LiuJ.Z.,CaoP.P.,LiaoN.,ZhangW.,WangZ.,HaiC.X.,InhibitoryeffectofoleanolicacidonhepatocellularcarcinomaviaERK-p53-mediatedcellcyclearrestandmitochondrial-dependentapoptosis[J],Carcinogenesis,2013.34(6):1323-1330.

[21]WangW.,ZhaoY.Q.,RayburnE.R.,HillD.L.,WangH.,ZhangR.W.,Invitroanti-canceractivityandstructure-activityrelationshipsofnaturalproductsisolatedfromfruitsofPanaxginseng[J],CancerChemotherapyAndPharmacology,2007.59(5):589-601.

[22]ZhaoY.,WangW.,HanL.,RayburnE.R.,HillD.L.,WangH.,ZhangR.,Isolation,structuraldetermination,andevaluationofthebiologicalactivityof20(S)-25-methoxyl-dammarane-3beta,12beta,20-triol20(S)-25-OCH3-PPD,anovelnaturalproductfromPanaxnotoginseng[J],MedicinalChemistry,2007.3(1):51-60.

[23]WangW.,WangH.,RayburnE.R.,ZhaoY.,HillD.L.,ZhangR.,20(S)-25-methoxyl-dammarane-3beta,12beta,20-triol,anovelnaturalproductforprostatecancertherapy:activityinvitroandinvivoandmechanismsofaction[J],BritishJournalOfCancer,2008.98(4):792-802.

[24]LiuX.K.,YeB.J.,WuY.,LinZ.H.,ZhaoY.Q.,PiaoH.R.,Synthesisandanti-tumorevaluationofpanaxadiolderivatives[J],EuropeanJournalOfMedicinalChemistry,2011.46(6):1997-2002.

[25]WangP.,BiX.L.,GuoY.M.,CaoJ.Q.,ZhangS.J.,YuanH.N.,PiaoH.R.,ZhaoY.Q.,Semi-synthesisandanti-tumorevaluationofnovel25-hydroxyprotopanaxadiolderivatives[J],EuropeanJournalOfMedicinalChemistry,2012.55:137-145.

[26]QuF.Z.,LiuY.F.,CaoJ.Q.,WangX.D.,ZhangX.S.,ZhaoC.,ZhaoY.Q.,Novel25-hydroxyprotopanaxadiolderivativesincorporatingchloroacetylchlorideandtheiranti-tumorevaluation[J],Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2014.24(23):5390-5394.

[27]GaoF.,LiuH.Q.,LiL.,GuoJ.P.,WangY.J.,ZhaoM.,PengS.Q.,Design,synthesis,andtestingofanisoquinoline-3-carboxylic-basednovelanti-tumorlead[J],Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2015.25(20):4434-4436.

[28]娄金丽,邱全瑛,林洪生,祁鑫,裴迎霞,何秀娟,小檗碱对人胃癌细胞增殖、细胞周期及CD44V6表达的影响[J],中国免疫学杂志,2004(05):315-317.

[29]汪燕翔,赵午莉,毕重文,李阳彪,邵荣光,宋丹青,N-芳乙基异喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究[J],药学学报,2012(02):200-205.

[30]季宇彬,孟凡影,曲中原,邹翔,白屈菜碱对SGC-7901细胞Cdk1、cyclinB1表达影响[J],哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2012(01):1-3.

[31]雷克林,潘凌立,新型线粒体靶向抗肿瘤药物初探[J],铜仁学院学报,2012(06):134-138.

[32]BachowskaB.,Kazmierczak-BaranskaJ.,CieslakM.,NawrotB.,SzczesnaD.,SkalikJ.,BalczewskiP.,HighCytotoxicActivityofPhosphoniumSaltsandTheirComplementarySelectivitytowardsHeLaandK562CancerCells:IdentificationofTri-n-butyl-n-hexadecylphosphoniumbromideasaHighlyPotentAnti-HeLaPhosphoniumSalt[J],Chemistryopen,2012.1(1):33-38.

[33]ReddyC.A.,SomepalliV.,GolakotiT.,KanugulaA.K.,KarnewarS.,RajendiranK.,VasagiriN.,PrabhakarS.,KuppusamyP.,KotamrajuS.,KutalaV.K.,Mitochondrial-TargetedCurcuminoids:AStrategytoEnhanceBioavailabilityandAnticancerEfficacyofCurcumin[J],PlosOne,2014.9(3).

[34]DongL.F.,JamesonV.J.A.,TillyD.,ProchazkaL.,RohlenaJ.,ValisK.,TruksaJ.,ZobalovaR.,MandavianE.,KluckovaK.,StanticM.,StursaJ.,FreemanR.,WittingP.K.,NorbergE.,GoodwinJ.,SalvatoreB.A.,NovaotnaJ.,TuranekJ.,LedvinaM.,HozakP.,ZhivotovskyB.,CosterM.J.,RalphS.J.,SmithR.A.J.,NeuzilJ.,Mitochondrialtargetingofalpha-tocopherylsuccinateenhancesitspro-apoptoticefficacy:Anewparadigmforeffectivecancertherapy[J],FreeRadicalBiologyAndMedicine,2011.50(11):1546-1555.

基金项目：国家自然科学基金资助项目（209760868/B060805）