伏立康唑预防应用对造血干细胞移植后侵袭性真菌感染疗效的Meta分析

伏立康唑预防应用对造血干细胞移植后侵袭性真菌感染疗效的Meta分析

张露芯冀林华

(青海大学附属医院血液科；青海省西宁810001）

摘要[目的]：系统评价伏立康唑预防应用对造血干细胞移植后侵袭性真菌感染的有效性和安全性。[方法]：检索Medline、PubMed、Embase、CochraneLibrary、CNKI、万方数据库、维普数据库等，收集所有相关文献。采用RevMan5.0软件进行Meta分析。[结果]：检索到相关文献6093篇，最终纳入研究5项，共1552例。Meta分析结果提示：?伏立康唑vs氟康唑：伏立康唑组侵袭性真菌感染发生率[OR=0.49，95%CI（0.32，0.76）,P=0.001]和念珠菌检出率[OR=0.36，95%CI（0.16，0.85），P=0.02]均低于氟康唑组,不良反应发生率[OR=1.14，95%CI（0.59，2.18），P=0.70]、总死亡率[OR=0.19，95%CI（0.02，1.66），P=0.13]、曲霉菌检出率[OR=0.52，95%CI（0.25，1.06），P=0.07]与氟康唑组比较无统计学意义。?伏立康唑vs伊曲康唑：伏立康唑组侵袭性真菌感染发生率[OR=0.89，95%CI（0.29，2.71），P=0.84]、念珠菌检出率[OR=5.43，95%CI（0.26，113.66），P=0.28]、总死亡率[OR=0.37，95%CI（0.08，1.65），P=0.19]和曲霉菌检出率[OR=0.58，95%CI（0.17，2.04），P=0.40]与伊曲康唑组比较无统计学意义。伏立康唑组不良反应发生率[OR=3.64，95%CI（2.36，5.62），P＜0.00001]高于伊曲康唑组。[结论]：伏立康唑对预防造血干细胞移植后侵袭性真菌感染的疗效优于氟康唑且与伊曲康唑相当，但不良反应发生率可能较伊曲康唑高。

关键词：伏立康唑；造血干细胞移植；侵袭性真菌感染；Meta分析；预防

Meta-analysisoftherapeuticefficacyofvoriconazoleasantifungalprophylaxisofinvasivefungalinfectionafterhematopoieticstemcelltransplantation

ZHANGLuxin1,JILinhua1

（1.Departmentofhematology,theAffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810001,China）

AbstractObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofvoriconazoleasantifungalprophylaxisofinvasivefungalinfection(IFI)afterhematopoieticstemcelltransplantation.MehodselectronicallysearchedthedatabaseofMedline、PubMed、Embase、CochraneLibrary、CNKI、VIPandwanfang.Allrelevantarticleswerecollected,Meta-analysiswasperformedbyReviewManager5.0software.Resultswefound6093recordsand5studiestotaling1552patientsincludedinanalyses.Theresultofmeta-analysisshowedthat:?voriconazolevsfluconazole:theincidenceoffungalinfection[OR=0.49，95%CI（0.32，0.76）,P=0.001]andtheinfectionrateofCandidiasis[OR=0.36，95%CI（0.16，0.85），P=0.02]invoriconazolegroupwaslowerthanthatoffluconazolegroup,therewasnosignificantlydifferenceinoverallmortality[OR=0.19，95%CI（0.02，1.66），P=0.13]、infectionrateofAspergillus[OR=0.52，95%CI（0.25，1.06），P=0.07]andtherateofadverse[OR=1.14，95%CI（0.59，2.18），P=0.70]betweenvoriconazoleandfluconazolegroup.?voriconazolevsitraconazole:therewasnosignificantlydifferenceintheincidenceoffungalinfection[OR=0.89，95%CI（0.29，2.71），P=0.84]、theinfectionrateofCandidiasis[OR=5.43，95%CI（0.26，113.66），P=0.28]、overallmortality[OR=0.37，95%CI（0.08，1.65），P=0.19]andinfectionrateofAspergillus[OR=0.58，95%CI（0.17，2.04），P=0.40]betweenvoriconazoleanditraconazolegroup,therateofadverse[OR=3.64，95%CI（2.36，5.62），P＜0.00001]invoriconazolegroupwashigherthanitraconazolegroup.ConclusionVoriconazoleshowedsuperiorityinthepreventionofIFIafterHSCTcomparedwithfluconazole,andequivalentwithitraconazole;Therateofadverseeventinvoriconazolemayhigherthanitraconazole.

KeywordsVoriconazole;Hematopoieticstemcelltransplantation;Invasivefungalinfection;Meta-analysis；prevention

侵袭性真菌感染（invasivefungalinfection,IFI)又称深部真菌感染或系统性真菌感染[]。粘膜炎、长期粒细胞缺乏、细胞免疫缺陷以及移植物抗宿主病是IFI的高危因素[]、[]。造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）患者是IFI的高危人群[]。研究表明，IFI在HSCT患者中发生率为7.0%～25.0%,IFI死亡率高，且真菌菌血症患者病死率高达30.0%～50.0%，显著降低了HSCT患者总生存率[]。有效的广谱抗真菌药物在HSCT患者中的预防性应用会减少IFI的发生率和死亡率[]、[]。目前常用于预防IFI的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑等，其中较为常见的是氟康唑和伊曲康唑。氟康唑抗菌谱窄，对曲霉菌的作用小。伊曲康唑抗菌谱广，但有研究表明伊曲康唑在预防IFI上并不能达到很好的效果，且部分患者在早期便由于低耐受性而停用伊曲康唑[、9]。伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，由于其利用度高、耐受性好而在预防HSCT后IFI的疗效上表现出较大优势。但目前国内外仍然缺少伏立康唑预防HSCT后IFI的大量随机对照研究，本文通过Meta分析方法评价伏立康唑在预防造血干细胞移植后IFI的疗效及安全性，以期为临床提供可靠的循证证据。

1材料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究类型有关伏立康唑预防造血干细胞移植后侵袭性真菌感染的所有临床RCT，是否采用分配隐藏或盲法不限。

1.1.2研究对象接受造血干细胞移植的患者，不论其病种、性别、年龄、民族、移植术种类、移植前后免疫抑制方案。

1.1.3干预措施试验组为伏立康唑，对照组为伊曲康唑或氟康唑。给药方式采取口服或静脉。

1.1.4结局指标IFI发生率、念珠菌检出率、曲霉菌检出率、不良反应发生率、总死亡率。

1.1.5排除标准其他实体器官移植术，多种抗真菌药联用，重复发表的文献。

1.2文献检索

1.2.1数据库计算机检索Medline、PubMed、Embase、CochraneLibrary、全国中文期刊数据库（维普资讯）、中国科技期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库等，语种为中文或英文，收集从建库以来的所有相关文献。

1.2.2文献检索方法中文文献检索词：“伏立康唑”、“造血干细胞移植”、“预防真菌感染”、“真菌感染预防”、“侵袭性真菌感染”、“伊曲康唑”、“氟康唑”、“泊沙康唑”、“两性霉素B”。英文文献检索词：“voriconazole”、“stemcelltransplant”、“antifungalprophylaxis”、“antifungalprevention”、“invasivefungalinfection”、“invasivefungaldisease”、“preventfungalinfection”,并限定为：“randomizedclinicaltrial”or“reviewarticle”or“casereport”，并追查已经纳入文献的参考文献，从中获取相关信息。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1PubMed检索策略

1.3文献筛选和资料提取

通过2位研究员分别独立筛选符合纳入标准的文献，对最终决定符合纳入标准的文献制定资料提取表，获取以下信息：第一作者、发表年份、研究对象类型、患者年龄、病例数、干预措施、疗程、结局指标。

1.4资料评价

对纳入文献的偏倚风险按照Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具进行评价，发生分歧时通过讨论或交由第三方解决。

1.5统计方法

采用Cochrane提供的RevMan5.0软件进行统计分析，纳入研究结果间的异质性检验采用Q检验和I2，如各研究间在统计学上显示同质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型。如各研究间在统计学上显示异质性（P＜0.1，I2＞50%）时，采用随机效应模型。必要时进行亚组分析或敏感性分析。采用漏斗图进行发表偏倚检验。

2结果

2.1检索结果

初步检索得到相关文献6093篇，经过筛选最终纳入文献5篇[]-[]，3篇为英文，均来自Pubmed，2篇为中文，分别来自全国中文期刊数据库（维普资讯）和中国科技期刊全文数据库（CNKI）。文献筛选及流程见图1。

图1文献筛选流程及结果*Medline（n=0）、PubMed（n=3378）、Embase（n=0）、CochraneLibrary（n=1018）、VIP（n=10）、CNKI（n=1687）、WanFangData(n=0)

2.2入选文献的质量评价及基本信息

5项研究均为RCT，总例数1552例，纳入研究的偏倚风险评价评价见表1，基本信息见表2。

图2伏立康唑与对照组真菌感染发生率的Meta分析森林图

2.3.2总死亡率3项研究[10,13,14]报道了总死亡率，各研究间无异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型分析，见图3。2篇文献[13,14]以伊曲康唑为对照药，在总死亡率的比较，OR=0.37，95%CI［0.08，1.65］P=0.19，差异无统计学意义。1篇文献[10]以氟康唑为对照药，在总死亡率的比较，OR=0.19，95%CI［0.02，1.66］P=0.13，差异无统计学意义。

图3伏立康唑与对照组总死亡率的Meta分析森林图

2.3.3不良反应率4项研究[11-14]报道了不良反应发生率，各研究间存在异质性（P=0.03，I2=66%），考虑可能与各研究中的人群年龄分布不同，导致研究间存在差异。进行亚组分析，见图4。2篇文献[13,14]以伊曲康唑为对照药，纳入的研究间无异质性（P=0.60，I2=0%），合并效应值OR=3.64，95%CI［2.36，5.62］P＜0.00001，提示伏立康唑组不良反应发生率高于伊曲康唑组。2篇文献[11,12]以氟康唑为对照药，异质性检验I2=60%，纳入的研究间存在异质性，将其分亚组分析，WingardJR[11]研究表明伏立康唑组与氟康唑组不良反应发生率的比较，OR=1.14，95%CI［0.59，2.18］P=0.70，差异无统计学意义。邱志翔[12]研究表明伏立康唑组与氟康唑组不良反应发生率的比较，OR=2.60，95%CI［1.19，5.66］P=0.02，差异有统计学意义。因此尚不能认为伏立康唑组不良反应发生率高于氟康唑组。

图4伏立康唑与对照组不良反应率的Meta分析森林图

2.3.4曲霉菌检出率4项研究[10,11,13,14]报道了曲霉菌检出率，各研究间无异质性（P=0.57，I2=0%），采用固定效应模型分析，见图5。2篇文献[13,14]以伊曲康唑为对照药，在曲霉菌检出率的比较，OR=0.58，95%CI［0.17，2.04］P=0.40，差异无统计学意义。2篇文献[10,11]以氟康唑为对照药，在曲霉菌检出率的比较，OR=0.52，95%CI［0.25，1.06］P=0.07，差异无统计学意义。

图5伏立康唑与对照组曲霉菌检出率的Meta分析森林图

2.3.5念珠菌检出率3项研究[10,11,13]报道了念珠菌检出率，各研究间无异质性（P=0.18，I2=41%），采用固定效应模型分析，见图6。2篇文献[10,11]以氟康唑为对照药，在念珠菌检出率的比较，OR=0.36，95%CI［0.16，0.85］P=0.02，差异有统计学意义，提示伏立康唑组的念珠菌检出率低于氟康唑组。1篇文献[13]以伊曲康唑为对照药，在念珠菌检出率的比较，OR=5.43，95%CI［0.26，113.66］P=0.28，差异无统计学意义。

图6伏立康唑与对照组念珠菌检出率的Meta分析森林图

3讨论

本文纳入的各项研究均通过严格的纳入与排除标准筛选，漏斗图分析未见明显不对称。各项研究均提及了IFI的具体诊断标准，本文共纳入5项研究，系统评价了伏立康唑在预防HSCT后IFI的有效性。

IFI的早期诊断和治疗非常困难且极具挑战性，因此对造血干细胞移植后的患者进行预防性抗真菌至关重要[]。抗真菌药物预防的基本目标就是降低致残率和致死率。造血干细胞移植后的患者作为真菌感染的高危人群，适当使用抗真菌药可以降低真菌感染发生率，对造血干细胞移植后的患者有重大意义[]。但是如何正确的选择合适的抗真菌药物，仍然是争论的话题。抗真菌药物有多烯类、三唑类、丙烯胺类、吗啉类等多种类型，目前临床上以三唑类抗真菌药常见。三唑类抗真菌药主要有：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。氟康唑是应用较早的抗真菌药物之一，通过抑制细胞色素P450羟化反应和真菌细胞膜麦角固醇的生物合成而达到抗真菌的作用[]。口服和静脉用药均有较好效果，抗菌谱包括：念珠菌属、新型隐球菌、除曲霉或镰孢菌属的某些丝状真菌，其中以对白色念珠菌的敏感性最高。伏立康唑是一种新型的广谱类抗真菌药，对很多致病真菌，包括曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都有良好的抗真菌活性。较氟康唑抗菌谱广，不良反应轻微，主要为一过性肝酶升高，尤其对曲霉菌有杀菌作用[]。本文一共纳入了3项伏立康唑与氟康唑的随机对照研究[6-10]，从研究结果显示，预防用药后伏立康唑组的IFI发生率、念珠菌检出率均低于氟康唑组，表明伏立康唑在预防真菌感染、预防念珠菌感染的效果要更优于氟康唑。在预防曲霉菌感染上，可能由于研究人群条件上的限制，如总人数、年龄等因素的影响，使得结果显示两者差异无统计学意义，但从总体曲霉菌感染发病率的角度来看，伏立康唑更优于氟康唑。

伊曲康唑是一种广谱类抗真菌药，因其抗菌谱广、不良反应小，相对廉价在临床上应用很广。但有研究表明[]-[]伊曲康唑片剂的生物利用度的不一性以及伊曲康唑悬液的低耐受性可能会限制其作为预防性用药的使用。同时也有研究表明[14]由于伏立康唑有更长的持续时间、对其他系统性的抗真菌药需求低于伊曲康唑，因而作为HSCT后的预防性抗真菌药要优于伊曲康唑。本文一共纳入了2项[9,10]伏立康唑与伊曲康唑的随机对照研究，从研究结果显示，预防用药后伏立康唑组的IFI发生率、念珠菌检出率、曲霉菌检出率、总死亡率与氟康唑组的比较均没有统计学意义，在不良反应发生率的比较，伏立康唑要高于伊曲康唑，这可能是由于2项研究在研究对象的年龄、病种以及对不良反应判断标准存在差异所致。

有研究提示[]，造血干细胞移植患者曲霉菌感染已经成为了真菌感染的首位（4%-5%）。本研究纳入的研究对象均为HSCT的患者，其中包括自体HSCT和异基因HSCT。HSCT患者低危组（同胞全相合外周血和或骨髓移植）可以以覆盖念珠菌为主的抗真菌药，高危组（无关供者、脐带血移植及发生排异反应者）曲霉菌感染更多见，因此应选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药[]。伏立康唑作为广谱抗真菌药物，且有较好的生物利用度和耐受性，因此其在预防造血干细胞移植后IFI的应用上有着不可忽视的价值。

本研究共纳入5篇文献[6-10]，不排除有存在发表偏倚的可能，其原因可能与纳入研究的数量少及其中的某些研究样本数量少有关。此外由于各项研究之间相同指标的定义不尽相同、研究对象的年龄、性别、民族等基本信息的差异，进行造血干细胞移植前后化疗方案的选择不同等因素对本研究也有一定的影响，其次，由于纳入研究在设计初期可能存在的缺陷，导致纳入资料存在部分缺陷，可能也会影响分析结果[]，这尚需以后进一步的研究。

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