子痫前期发病机制的研究进展

子痫前期发病机制的研究进展

赵祖英

（梧州市人民医院妇产科广西梧州543000）

【摘要】子痫前期是指妊娠20周后，孕妇新发高血压和蛋白尿的一种系统性疾病，发生率为3%～5%。目前子痫前期发病机制的研究众多，且以经典的假说为主，近年来随着研究的深入及二代测序技术的发展，对子痫前期病因研究也有了新的进展。本文结合经典学说和新研究进展，对子痫前期发病机制做一概括。

【关键词】子痫前期；血管生成因子；免疫反应；雌激素；腺苷；长链非编码RNA；环状RNA

【中图分类号】R714.24【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）18-0350-01

【Keywords】Preeclampsia;Angiogenesis;Immunologic;Estrogen;Adenosine;lncRNA;CircRNA

1.血管生成平衡的改变与子痫前期

血管生成因子的失衡在子痫前期发病机制中起着关键作用。这种异常可以直观描述为子痫前期病人血循环中胎盘生长因子（PIGF）和血管内皮生长因子（VEGF）水平明显下降，而可溶性Fms样酪氨酸激酶1（sFlt1）表达明显升高。VEGF生物学效应之间的转化主要通过两种高亲和受体酪氨酸激酶VEGF受体1（也称胎肝酪氨酸样（Flt-1））和VEGF受体2（也称激酶结构域相关受体（KDR）或Flk-1）完成，sFlt1是VEGF膜结合受体Flt-1的剪接体。有研究表明，向孕鼠体内注射sFlt1可以诱导血循环中VEGF表达减少和受体水平增加及子痫前期样体征[1]，提示sFlt1在子痫前期发病机制中的病因作用。同样，VEGF对于血管内皮稳定至关重要，VEGF在肾小球毛细血管细胞修复过程中是必需的，有研究显示，肾足细胞VEGF特异性敲除的杂合小鼠表现出蛋白尿和肾小球内皮细胞增生等肾病症状[2]，而在人肿瘤中，使用抗VEGF治疗肿瘤血管生成同样会导致蛋白尿，高血压和肾小球内皮细胞损伤[3]。因此，VEGF的缺乏是导致蛋白尿和肾小球内皮增生的直接因素。PIGF也是促血管生成因子，它被认为是通过置换Flt1受体上的VEGF，使其结合到更具活性的激酶受体KDR上，从而增强VEGF信号传导。更重要的是，早期PIGF水平异常会导致子痫前期的发生，表明PIGF水平降低是一个重要的风险因子[4]。

一氧化氮（NO）是VEGF下游的重要调节剂，也参与了子痫前期的发病机制。一项动物模型实验显示，在孕鼠中，用N-硝基-L-精氨酸甲酯抑制NO合成酶可以诱导诸如高血压，蛋白尿，宫内生长受限和肾小球毛细血管内皮损伤等子痫前期样表现。另外，在子痫前期病人分离的脐动脉中，激动剂刺激NO产生减少，而内皮细胞NO合成酶磷酸化和内皮细胞Ca2+浓度的变化是NO生产的主要决定因素，且有研究表明，用子痫前期病人的血清刺激内皮细胞可以增加NO合成酶的表达。Sankaralingam等人研究认为，在超氧化物形成的情况下，向人内皮细胞补充L-精氨酸可以导致过氧亚硝酸盐的形成，而这种物质在子痫前期病人循环系统中明显增加。相反，在抑制氧化应激后补充L-精氨酸不会导致过氧亚硝酸盐形成，这表明母体环境的氧化状态可能决定某些干预治疗的功效。除了超氧化物介导的NO清除之外，内源性NO负性调节剂的活性增加也可以有助于降低NO生物利用度。事实上，子痫前期病人胎盘和血管组织中精氨酸酶和不对称二甲基精氨酸的表达增加，这些发现均突显了NO在子痫前期的病理生理学中的意义。

2.胎盘缺血缺氧与子痫前期

尽管来源于细胞滋养层细胞侵袭的子宫螺旋动脉不完全重塑是子痫前期发展的前兆，但是子痫前期与胎盘缺血缺氧的因果关系还是未知。在怀孕的灵长类动物和其他哺乳动物中，限制子宫血流显示出高血压和蛋白尿等症状。然而，在这些动物模型中，子宫缺血并不会导致子痫发作或HELLP综合征的发生。

子痫前期的发生与胎盘低氧诱导因子（HIF）密切相关，居住在高海拔地区的孕妇，HIF水平变化相似，这类人群子痫前期的发生率要高出低海拔地区的2～4倍。HIF-1调节多种血管生成蛋白，包括Flt-1，VEGFR-2，Tie-1和Tie-2等，这些蛋白与调节正常胎盘血管发育密切相关。HIF还可以调节另外一些由侵袭型细胞滋养层细胞表达的血管生成因子，包括VEGF，PlGF和VEGFR-1，而这些蛋白的表达在子痫前期发生异常。HIF另外一种靶蛋白TGF-β3，研究已经显示其能抑制细胞滋养的侵袭。另外，早孕期胎盘的原代滋养细胞培养中，缺氧可以上调sFlt1蛋白的表达和分泌。Kanasaki等人研究中发现，敲除儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的孕鼠引起2-甲氧基雌二醇（2-ME）的缺乏，也表现出子痫前期样表型，而雌二醇的天然代谢物2-ME在正常晚孕期显著升高。且研究显示在COMT敲除孕鼠中，添加2-ME可改善子痫前期样体征，不会引起毒性反应。此外，2-ME可以抑制胎盘缺氧及HIF-1α和sFlt1的表达。且重度子痫前期患者中COMT和2-ME水平显著降低，这可能与升高的sFlt1水平相关。COMT水平的降低与异常胎盘化的原果关系仍不清楚。因此，滋养细胞侵袭的作用对成功妊娠显然至关重要，胎盘缺血缺氧导致滋养细胞侵袭受损是后续事件的重要因素。

总之，子痫前期发病机制的研究一直是产科领域的热点，涉及众多因素，任何单一因素并不能全面解释其发病机制，故对子痫前期的研究还任重道远。

【参考文献】

[1]BridgesJP,GilbertJS,ColsonD,etal.OxidativeStressContributestoSolubleFms-LikeTyrosineKinase-1InducedVascularDysfunctioninPregnantRats[J].AmericanJournalofHypertension,2009,22(5):564-8.