冷冻干燥技术在制药领域的应用

冷冻干燥技术在制药领域的应用

郑鹏科胡亚

郑鹏科胡亚（重庆西南制药二厂重庆江津402284）

【摘要】介绍了冻干技术的工作原理及其与其它干燥技术相比具有的优势以及冻干技术的工作过程，重点阐述了冻干技术在制药领域中的应用，展望了冻干技术在国内制药领域的发展前景。

【关键词】冷冻干燥制药应用

【中图分类号】R319【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）10-0373-02

1冷冻干燥技术的工作原理及特点

冷冻干燥是利用升华的原理进行干燥的一种技术，是将被干燥的物质在低温下快速冻结,然后在适当的真空环境下,使冻结的水分子直接升华成为水蒸气逸出的过程.冷冻干燥得到的产物称作冻干物(lyophilizer)，该过程称作冻干(lyophilization)[1]。它是一项对食品、药品进行护色、保鲜、保质的高新加工技术，被认为是目前最优良、最为先进的干燥技术之一。

冷冻干燥技术与其它干燥技术如晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比有许多突出的优点[2]：（1）能最好地保持物质原来的性状；（2）冻干是在低温下干燥的，不会使蛋白质产生变性，但可使微生物等失去生物活力。这对于那些热稳定性能差的生物活性制品、生物化学类制品、基因工程类制品和血液制品等的干燥保存特别适用；（3）使得易氧化的物质得到了保护；（4）产品含水量低,易于贮藏。但是它需要比较昂贵的专用设备，干燥过程中的能耗较大，因此加工成本较高，主要应用于生物制品、药品、食品，营养保健品等领域。

2冷冻干燥技术的基本过程[3,4]

冻干的目的就是在低温、真空环境中除去物质中的自由水和一部分吸附于固体晶格间隙中的吸附水。因此冷冻干燥过程一般分三步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）。

2.1预冻结

预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前有相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化产生，因温度下降引起的物质可溶性降低和生命特性的变化。预冻最低温度一般应低于溶液共熔点温度，当浓度达到共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结。溶液结晶的晶粒数量和大小除与溶液本身性质有关外，还与晶核生成速率和晶体生长速度有关，而这两者又都随冷却速度和温度而变化。一般来说，冷却速度愈快、过冷温度越底，形成的晶核数量越多，晶体来不及生长就被冻结，此时所形成的晶体数量越多，晶粒越细，反之晶粒数量越少晶粒越大。

2.2升华干燥

升华干燥也称第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥，干燥是从外表面开始逐步向内推移的，此阶段约除去全部水分的90%左右。

2.3解析干燥

解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，在干燥物质的毛细血管壁和极性基团上还吸附有一部分水分，这些水分是未被冻结的这一阶段产品的温度应足够的高，只要不损毁产品和不造成主品过热而变性就可。同时，为了使解吸出来的水蒸气有足够的推动力逸出产品，必须使产品内外形成较大的蒸汽压差，因此此阶段中箱内必须是高真空。第二阶段干燥后，产品内残余水分的含量一般在0.5—4%之间。

3冷冻干燥技术在制药中的应用

由于之前讲到的冷冻干燥技术所具有不可比拟的优势，经其加工过的样品具有较高的稳定性，受到了药品制作企业的青睐，因此冻干技术在制药领域中的应用越来越广泛，分别从生物制药、化学制药以及中药三个方面介绍冷冻干燥技术目前在制药领域的应用情况。

3.1冷冻干燥技术在生物制药中的应用

生物制药是指利用生物体、生物组织或其成分，利用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行进行加工、制造而成的一类预防、诊断、治疗疾病的药物制品，主要包括氨基酸类、多肽和蛋白类、酶及辅酶类、核酸及其降解物和衍生物、多糖类以、脂类药物及细胞生长因子与组织制剂，都有一个共同的特点，那就是在水和热的作用下很容易产生性变或分解。为了长期稳定地保存、最适宜的方法是在低温下冻结干燥。这就是为什么冷冻干燥在生物制品、药品生产和研究中应用十分普遍的原因[5]。

基因重组人干扰素а-2a(rIFNa2a)是是一种具有高活性的基因工程蛋白质药物，具有抗病毒和抗肿瘤等作用。制得的纳米球冻干品在3～5℃下留样观察6个月，其生物活性指标基本不变[6]。用于慢性病毒性肝炎及疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染的单磷酸阿糖腺苷，用冷冻干燥法制成冻干粉针剂后，产品剂量准确，复溶性及制剂稳定性好，而且有便于贮存的优点[7]。

3.2冷冻干燥技术在化学制药中的应用

冷冻干燥技术在化学制药中的应用较为成熟，在我国许多大型制药厂都配备有相关的冷冻干燥设备。很多化学药物的制剂采用了冷冻干燥工艺，可以明显提高药品质量和贮存期限。另外许多化学药物制成冻干粉针，可使药品不变质，适合于长期存放；容易实现无菌化操作；定量准确；复水性能好[8]。

3.3冷冻干燥技术在中药制药中的应用[9,10]

由于传统干燥加工方法造成的中草药的性味劣变、生物活性物质(特别是药用有效成分)损失，以及安全性等问题，成为中药发展及竞争的一个瓶颈，只有将传统中草药与先进技术结合起来，才能提高产品的竞争力。真空冷冻干燥能有效地保存药物的有效成分以及色、香、味、形。同样与生物药物与化学药物比中药其制成冻干粉针剂后，它稳定性大大增强，所得产品都具备冻干制品的各种优点。目前，冷冻干燥技术已经在中药材的加工过程、中药半成品的生产以及中成药中广泛应用。

4冷冻干燥技术在国内制药领域的发展前景

冷冻干燥技术由于其具有无可替代的优势在制药中的应用已经越来越广泛，由于我国是原料药生产大国，另外进入21世纪以来，我国生物制药领域在飞速的发展，中药研究方面也从传统的工艺向传统与现代技术结合的方向发展，使得我国冷冻干燥技术在制药领域的应用具有非常广阔的前景。但冷冻干燥技术还有许多的问题，如妨碍冻干技术为广泛应用的最大障碍是生产成本高，这些都亟待去解决的。

参考文献

[1]赵鹤皋.冷冻干燥技术与设备[M].武汉:华中科技大学出版社,2005.

[2]徐成海.真空冷冻干燥技术发展前景探讨[J].真空科学与技术,1990,(8):274-275.

[3]GanKH,BruttiniR,CrosserOK,etal.Freeze-dryingofpharmaceuticalsinvialsontrays:effectsofdryingchamberwalltemperatureandtraysideonlyophilizationperformance[J].IntJHeatandMassTransfer,2005,48(9):1675.

[4]霍贞.冷冻干燥的工艺流程及其应用[J].干燥技术与设备，2007(5):261-264.

[5]徐砾.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J].武汉科技学院学报,2003(16):58-60.

[6]陆彬等．重组人干扰素a-2a聚氰基丙烯酸丁酯肝靶向缓释纳米球冻干剂的研究[J]．四川大学学报(医学版),2004,35(1):1-4.

[7]陈卫波等.注射用单磷酸阿糖腺苷的冻干工艺研究[J].中国热带医学,2007,7(4)L654-655.

[8]林文,王志祥.真空冷冻干燥技术及其在制药行业中的应用[J].装备应用与研,2010,2(2):30-35.

[9]龙辉,陈惠琼.真空冷冻干燥技术及其在中药制剂生产中的应用[J].中国中医药现代远程教育,2009（11）49-51.

[10]任迪峰等,真空冷冻干燥在中草药加工中的应用[J].中国农业大学学报2001,6(6):38-41.