软骨下骨在骨性关节炎中的研究进展

软骨下骨在骨性关节炎中的研究进展

窦哲黄健

（内蒙古医科大学第二附属医院关节外科内蒙古呼和浩特010030）

【摘要】骨性关节炎(OA)不仅是骨与软骨发生退行性变的过程,同时软骨下骨也发生着改变，其在维持软骨的正常结构与功能中起着重要的作用。在生物学及生物力学作用下，软骨下骨的重塑过程使骨与软骨承受更高的应力。软骨下骨损伤及新生血管的形成扩大了骨与软骨之间异常的交流通道，软骨下骨代谢产生的生物调节因子通过扩大的生物学交流通道直接促进软骨的退变。因此，研究软骨下骨内细胞及结构的变化、新生血管形成、骨与软骨之间的生物学交流以及软骨下骨的重塑过程，将会对OA的研究及治疗有很大的帮助。本文从解剖结构、生物力学、骨重塑和治疗等方面对软骨下骨在OA中的改变及作用的相关研究进展作一综述。

【关键词】骨性关节炎；软骨下骨；骨重塑

【中图分类号】R68【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）21-0005-03

引言

随着全球老龄化人口增加，骨性关节炎(OA)正逐渐成为关节炎中最常见的类型之一，它是导致中老年人群功能残疾和造成经济损失的主要疾病之一[1]。通过大量的调查研究显示，软骨下骨的变化在OA的发生与发展过程中起着极为重要的作用，是OA进程的重要标志。在OA发展过程中不论软骨下骨改变是否早于软骨损伤，软骨下骨都是治疗OA的潜在目标[2]。现对近年来软骨下骨在OA中的相关研究进展进行综述。

1.软骨下骨解剖结构

骨和软骨之间由骨软骨板相隔，骨软骨板是骨与软骨之间的交流区。骨软骨板由薄层皮质骨(软骨下皮质终板)和钙化软骨层组成，起抵抗剪切力、传导分散应力、紧密连接骨软骨等作用。钙化的软骨层经潮线与关节软骨相隔，潮线表面密集分布着胶原纤维，对抗剪应力和限制软骨钙化。软骨下皮质终板是位于钙化软骨层和松质骨之间的一层富有血管薄层皮质骨。小动脉、小静脉和窦状小管可穿行于软骨下终板血管通道中，软骨下皮质终板终末血管可与深层软骨直接接触，连接髓腔和软骨层，提供给软骨大约50%的营养。Pan等[3]在研究中发现软骨和软骨下骨间存在着物质运输的通道。在骨关节炎中，软骨和软骨下骨分泌的小分子物质，通过这些通道来进行物质的运输，从而维持关节内环境稳态[4]。软骨下骨指位于软骨下方的骨组织，由软骨下皮质终板和6mm的松质骨层(骨小梁血管和骨小梁间腔隙等)组成，由于其在局部承受应力的微环境不同以及在关节表面内的位置不同，软骨下区解剖呈现高度可变性[5]。对软骨下骨的结构及其变化的深入研究有利于揭示OA的病变过程。

2.软骨下骨的生物力学效应

软骨下骨作为骨与软骨间的交界区，与软骨直接接触，具有负责抵抗剪切应力、传导垂直应力及连接骨与软骨等作用[6]。软骨下骨的改变直接影响到其所支撑的软骨的结构和功能，可能导致软骨损伤及软骨钙化增加。生物力学研究显示，软骨下骨结构的改变与其生物力学功能有关，骨硬度的增加，会导致骨吸收能量的能力下降，由此推测，骨特性的改变，可能使软骨剪切应力升高，继发软骨损伤。局部应力的变化与软骨及软骨下骨损伤有关，在内侧半月板不稳的模型中，可以发现，半月板覆盖会影响其下的软骨下骨结构、骨密度等。关节间隙狭窄(jointspacenarrowing，JSN)常用来衡量关节软骨情况，而近来研究发现，在软骨未损伤时，JSN即可出现，其与软骨损伤相互独立，与关节力线有关，可由关节松弛诱发，负重不均衡可诱发软骨与软骨下骨代偿性改变[7]。在结构改变方面，发现软骨下骨小梁会由棒状改变为板状，可导致强度增加，从而使传递来自软骨应力的能力减弱，对软骨造成有害影响[8]。有研究发现，每单位体积的软骨下骨吸收的能量约为软骨的1/4，伴有骨折时骨吸收能量可提高3倍[9]，提示在应力损伤时，软骨下骨的微骨折有助于减少软骨损伤。

由于异常的生物力学负荷会导致软骨下骨发生微骨折，骨重塑过程也随之开启，从而使得软骨下骨出现硬化改变[10-12]。硬化部位骨小梁的数目增多，范围增大，从而出现短暂的骨质疏松[13]。同时新生纤维血管组织侵入骨软骨来修复微骨折，为破骨细胞的活化和炎性细胞因子的进入创造了一定的条件，从而激活了软骨内的骨化中心，并导致潮线的扩张，最终加速了关节软骨退变的进程[11，14]。袁雪凌等[15]通过试验发现：在骨关节炎早期到晚期这一期间内，软骨下骨的骨小梁逐渐增厚，软骨下骨硬度增加，微骨折和新生血管逐渐形成并由软骨浅表扩展到软骨深层，并伴有软骨细胞凋亡、软骨吸收陷窝形成和软骨下骨的“象牙化”。Hayami等[16]对大鼠前交叉韧带切断术及合并内侧半月板切除术这2种OA模型进行研究，发现前交叉韧带切断术模型在术后10周有骨赘出现，而前交叉韧带切断术合并内侧半月板切除术模型则在术后第6周就有骨赘形成。软骨下骨的改变加快了软骨的退变进程，并最终促进了OA的发生与发展。

3.软骨下骨重塑加快的原因

OA中软骨下骨骨重塑加快的原因目前尚未完全弄清，其中可能涉及到的机制包括骨重塑细胞信号、新生血管的入侵以及骨-软骨交联。

3.1细胞信号

OA软骨中转化生长因子-（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）等细胞因子水平明显上升，这些细胞因子是OA的异常代谢产物，同时也是骨重塑过程中的刺激因子[17]。反复的应力负荷会引起软骨下骨板出现微骨折，这些微骨折是骨重塑过程的起始部位，并刺激损伤区域骨细胞分泌核因子KB活化受体配体（receptoractivatorofnuclearfactorKBligand，RANKL）并下调骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达水平，进而诱导骨的吸收过程[18,19]。

3.2血管入侵

OA中骨重塑过程加快伴随着新生软骨血管的入侵。OA患者关节滑液中的血管内皮生长因子（Vas-cularendothelialgrowthfactor，VEGF）含量明显增多，软骨、滑膜及半月板均伴有新生的血管形成[20-23]。VEGF可诱导软骨细胞合成并分泌基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs），从而加速软骨细胞外基质的降解[20]。

3.3骨-软骨交联

软骨下骨中存在许多孔隙，是构成骨与软骨信号传导的通道。软骨损伤和新生血管入侵可导致这些通道数量增多、尺寸增大。在骨重塑过程中，许多小分子物质通过这些通道扩散并参与骨与软骨间相互作用[24,25]。

4.OA中软骨下骨的治疗

软骨下骨的病理生理改变都是OA病变进程重要组成部分，是治疗OA的潜在目标[26]。在OA早期，活跃的软骨下骨骨重塑过程使得软骨下骨发生硬化改变，从而导致关节软骨的生物力学发生改变并最终退变。因此在开发药物治疗OA时，通过调控软骨下骨代谢和骨重塑的进程来改善软骨下骨硬化可以作为一个新的思路。Cheng等[27]通过研究发现，降钙素可以降低软骨细胞对炎性刺激的反应，改善OA引起的软骨下骨小梁结构的破坏，从而起到保护关节软骨的作用。Zhang等[28]通过动物实验研究发现，阿仑磷酸钠可以抑制软骨下骨的骨重塑进程，从而延缓因关节不稳而造成的兔膝关节OA进程。Yu等[29]在鼠内侧半月板撕裂OA动物模型中发现，使用高剂量的雷奈酸锶处理后可以延缓软骨下骨骨重塑和关节软骨退变的进程。氨基葡萄糖[30]能够加速软骨细胞凋亡，抑制软骨基质的合成，从而在治疗OA中延缓病程发展，缓解疼痛。双醋瑞因[31]是治疗骨性关节炎的特异性药物，可促进软骨基质的形成，加速软骨修复，重构关节软骨，从而延缓OA患者软骨退变的进程。魏波等[32]通过动物实验研究发现，用骨髓干细胞植入组织工程材料支架中，嵌入兔缺损骨处，培养诱导出新生软骨样组织。另外，陈志刚等[33]通过针刺梁丘、犊鼻、阳陵泉、内膝眼、三阴交等穴，得气后在针柄上加长2.5cm清艾炷，艾炷由下端点燃施灸，从远期看疗效明显优于口服布洛芬缓释胶囊，治疗效果持续时间长。

5.结语

虽然软骨下骨改变与软骨退变的先后关系还尚未研究清楚，但是软骨下骨的改变可以影响OA的进程。因此，在治疗OA时不但要注重骨与软骨的退变，而且还要积极预防软骨下骨的改变[34]。在今后的研究中应尽可能做到对OA的早期诊断和治疗，并着重研发一些影响骨重塑过程的药物，从根本上改善并延缓OA的进程。

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