20%甘露醇注射液配制工艺探讨

20%甘露醇注射液配制工艺探讨

刘军红林映美

佛山双鹤药业有限责任公司广东528244

摘要:目的：提高过滤速度；提高甘露醇注射液的澄明度合格率和减少药液结晶；提高甘露醇注射液的澄明度合格率、降低细菌内毒素阳性率。

方法：通过改进配制工艺中药用炭的使用方法，在过滤前先使用钛棒过滤器吸附一层药用炭起到助滤作用（即打炭底）；分次吸附；改变过滤器的孔径。

结果：将药用炭量加大（0.3%～0.5%）和采用分次加入后，次日结晶率为1%，3个月后结晶为3%，6个月后结晶率为5%；药用炭量以0.3%～0.5%为宜，煮沸时间以10min为宜，药用炭量在20%甘露醇注射液过饱和溶液中显得更为主要。

结论：加大药用炭量；较少结晶；不宜选用非PVC软袋包装输液袋；生产环境和操作方法的控制，减少不溶性微粒的引入。

关键词：20%甘露醇注射液；配制；工艺

1.1标准背景

在《中国药典》2015年版二部中，20%甘露醇注射液的配制工艺[1]为：按处方计算称取甘露醇，投入浓配罐溶于适量的注射用水中，不断搅拌至甘露醇完全溶解，煮沸15分钟，降温至80℃再投入药用炭吸附10分钟，药液经5μm钛棒脱炭过滤至稀配罐内，加注射用水至总体积，用药用级稀盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节PH至5.5～6.0，搅拌回流25分钟，取样测定药液PH值、含量，符合规定后，冷却药液至60℃以下，经聚醚砜微孔滤芯（0.45μm和0.22μm）折叠过滤器精滤后供灌装。

1.2工艺背景

我公司依法配制时，常受下列情况困扰：因甘露醇浓度较高易结晶，常粘附于滤芯和管道影响滤速，甚至堵塞；澄明度合格率低；细菌内毒素阳性率高；甘露醇注射液结晶率高，临床使用不便等。尽管甘露醇注射液属于过饱和溶液，出现结晶是正常现象，但我在长期工作实践中发现，以上现象的出现同配制工艺不当有很大关系，为此改进了此工艺。

2.1研究对象

为了生产过程中提高过滤速度；提高甘露醇注射液的澄明度合格率和减少药液结晶；提高甘露醇注射液的澄明度合格率、降低细菌内毒素阳性率。

2.2方法

2.2.1改进后的配制工艺

按处方计算称取甘露醇，在浓配罐加入占总配制量60%的80℃注射用水，加入2%的药用炭，经1μm钛棒过滤器回流至澄清（即打炭底）后，使钛棒过滤器先吸附一层药用炭，投入甘露醇，搅拌至完全溶解，再投入药用炭吸附，并煮沸10分钟。药液经1μm钛棒过滤器脱炭过滤至稀配罐内，加注射用水至总体积，用药用级稀盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节PH至5.5～6.0，搅拌回流25分钟，取样测定药液PH值、含量，符合规定后，冷却药液至60℃左右，经0.1μm聚丙烯微孔滤芯、两级0.22μm聚醚砜微孔滤芯精滤后供灌装，再经115℃灭菌30min。

2.2.2配制过程中要控制好的关键步骤

处方：

甘露醇200kg

药用炭0.8kg

稀盐酸0～300ml

2mol/L氢氧化钠溶液0～100ml

注射用水加至1000L

配制流程图

2.3配制方法

2.3.1浓配

①用80℃注射用水清洗相应的罐体管道。

②在浓配罐加入占总配制量60%的80℃注射用水，加入2%药用炭经钛棒过滤器回流至澄清（即打炭底）。

③按处方量投入甘露醇，边加边搅拌至完全溶解，同时控制好温度，以免结晶的甘露醇堵塞药液管口，再投入药用炭吸附，并煮沸10分钟。

④药液经1μm钛棒过滤器脱炭过滤回流，取样检查有无漏炭，将浓药液至稀配罐内，浓药液转完后，通过清洗球放入适量的注射用水，后经过钛棒过滤器输送到稀配罐中，重复操作3次，把浓配罐内、钛棒过滤器内、管道内的残留药液转到稀配罐内。

2.3.2稀配

①加入注射用水至总体积，用药用级稀盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节PH至5.5～6.0，搅拌回流25分钟。

②取样测定药液PH值、含量，符合规定后，将药液冷却至60℃左右。

③经0.1μm聚丙烯微孔滤滤芯、两级0.22μm聚醚砜微孔滤滤芯精滤后供灌装，经115℃灭菌30min。

④在生产过程中严格控制药液温度，温度过低，易出现结晶，影响药液过滤速度。

2.4药用炭

减少药用炭对环境的污染，药用炭需用注射用水湿润。药用炭量的多少直接到澄明度合格率、成品中结晶率和细菌内毒素合格率，对提高成品合格率有着至关重要的影响。《中国药典》要求加入0.1%～0.3%药用炭，但我们在工作中发现，药用炭量以0.3%～0.5%为宜，煮沸时间以10min为宜，药用炭量在20%甘露醇注射液过饱和溶液中显得更为主要。

2.5过滤前的预处理

过滤前先取适量80℃的注射用水，加入2%的药用炭，经钛棒过滤器回流至澄清（即打底），使钛棒过滤器先吸附一层药用炭助过滤，同时预热管道，以免刚过滤时甘露醇受冷粘附于管壁，影响过滤速度。过滤前的管道预热要尽可能在浓配完毕后即将过滤前使用，否则会影响使用效果。

2.6玻璃瓶的选择

玻璃瓶的洁净和使用次数非常关键，这是一个重要的不容忽视的问题。我曾做过试验，用二次瓶比多次使用的瓶的结晶率至少降低20%。同时，配制甘露醇注射液时，要特别注意过滤器的孔径、玻璃瓶的处理，以及操作过程的控制，生产环境的控制，以减少不溶性微粒的引入。玻璃瓶的处理最好用0.3%氢氧化钠溶液进行清洗后，再用注射用水冲洗。

2.7配制完毕后的管道处理

配制完毕后要及时处理管道，使管道内残留的甘露醇、药用炭等物质及时清洗干净，否则时间一长，管道受凉后，残留的甘露醇、药用炭等物质就会牢牢地粘附于管道，很难处理且容易给下次配药带来杂质。因此配制完毕后要立即用80℃以上的注射用水经钛棒过滤器反复冲洗管道，直至残留的甘露醇全部冲洗干净，卸下钛棒过滤器逐根擦洗干净，再将钛棒安装到过滤器中，最后用80℃以上的注射用水将药液管至配液罐冲洗干净。

3.1过滤

3.1.1药用炭对过滤速度的影响

过滤前先使钛棒过滤器吸附一层药用炭（打炭底），可以极大地提高过滤速度[2]。因为药用炭是一种多孔物质，有助滤作用[3]，可在过滤介质表面形成微细的表面沉积物（是一种不可压缩的滤层），能阻挡所有的杂质，特别是甘露醇结晶，能防止它们直接接触和堵塞钛棒过滤器，提高过滤速度。我曾做过对比试验，不先在钛棒过滤器上吸附一层药用炭，过滤速度一般为30L/min，且钛棒过滤器经常堵塞，或无法过滤；而在钛棒过滤器上吸附一层药用炭后，过滤速度一般为80L/min，且不会出现钛棒过滤器堵塞等情况。过滤速度低或更换钛棒过滤器是非常危险的，因为这会导致管道内甘露醇结晶，引入热原，影响成品的合格率。

3.1.2过滤器孔径大小对澄明度和结晶的影响

过滤器孔径大小对提高甘露醇注射液的澄明度合格率和减少药液结晶起到关键作用。我公司通过改进前后工艺对比生产发现，按改进前工艺配制的甘露醇注射液，次日结晶率为10%，3个月后结晶为15%，6个月后结晶率为20%，将原来5μm钛棒过滤器改为1μm，和0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯改为一级0.1μm聚丙烯微孔滤芯、两级0.22μm聚醚砜微孔滤滤芯进行精滤，次日结晶率为2%，3个月后结晶为4%，6个月后结晶率为6%。

3.2结晶

药用炭对提高甘露醇注射液的澄明度合格率、降低细菌内毒素阳性率和结晶率有着至关重要的作用。药用炭的吸附能力不仅与其纯度、浓度、温度、PH值、时间有关，而且还与分次吸附有关。甘露醇注射液的浓度高时，粘度大，温度偏高，药用炭吸附效果较差，因此药用炭的量必须很大。我们经过多次对照试验，认为还是用0.3%～0.5%高纯度药用炭为好。另外，采用分次吸附比单次吸附效果更好[4]，因为药用炭吸附一定程度后，吸附和脱吸附处于动态平衡，吸附效力下降，分次吸附可以打破这一平衡，使吸附向有利的方向了展。按改进前工艺配制的甘露醇注射液，次日结晶率为5%，3个月后结晶为9%，6个月后结晶率为15%，将药用炭量加大（0.3%～0.5%）和采用分次加入后，次日结晶率为1%，3个月后结晶为3%，6个月后结晶率为5%，同时受气温影响小。有干扰试验和热原试验表面。用分次药用炭吸附法配制的20%甘露醇注射液对鲎试剂无干扰作用，说明用分次药用炭吸附法对药检结果没有影响。

3.3减少不溶性微粒的引入

3.3.1加强对微孔滤滤芯、玻璃瓶的处理

配制甘露醇注射液时，要加强对微孔滤滤芯、玻璃瓶的处理，以尽可能减少不溶性微粒的引入，因为不溶性微粒作为新相种子会起到晶核的作用[6]，会促进甘露醇的结晶。在生产实践中，我们深刻体验到玻璃瓶的选择对成品的结晶率、晶形的大小有直接影响。旧瓶经毛刷多次刷洗，及洗涤液多次浸泡，内侧变得十分粗糙，会促使甘露醇注射液结晶，所以玻璃瓶的选择是一个很重要的因素，应尽可能选用新瓶。

3.3.2生产环境和操作方法的控制

生产环境和操作方法的控制，缩短灌装后敞口时间，尽可能较少生产环境和操作过程中带入尘埃粒子，而该尘埃粒子会作为新相种子会起到晶核的作用，会促进甘露醇的结晶。

3.4不宜选用非PVC软袋包装输液袋

甘露醇注射液不宜选用软包装输液袋。甘露醇注射液的浓度一般为20%，属于过饱和溶液，当温度降低时便会出现细小的针剂结晶，温度继续降低时结晶体加大，呈大的柱状、絮状结晶，这些大的结晶具有一定的硬度，有棱角，而且随温度降低结晶的硬度加大[7]。使用软包装输液袋时，注射液受冷析出结晶易将非PVC软袋包装膜刺破，造成漏液和污染，故不利于药品贮存。

4.1增加药用炭的用量

增加药用炭的用量使过滤速度加快，防止药液结晶析出加强，

4.2正确选用过滤器

先用钛棒过滤，截留大部分粒子，再用0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯改为一级0.1μm聚丙烯微孔滤芯、两级0.22μm聚醚砜微孔滤滤芯进行精滤可以有效提高药液的澄明度，同时防止结晶析出

4.3对包装容器选择，

必须选用新的玻璃瓶，并对玻璃瓶的处理严格要求。不能用非PVC软袋包装输液。

参考文献

[1]《中国药典》2015年版第二部.

[2]程万清，李本祥，沈兆华，等.甘露醇注射液生产工艺的研究[J].中国新医药杂志，2002，4（12）：76.

[3]奚念朱，顾学裘.药剂学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1991：207.

[4]胡柳娥，陈健，尹端端.甘露醇注射液散在性输液反应的相关性分析与对策[J].中国医院药学杂志，2000，20（8）：10.

[5]唐明清，李家琪，章激，等.用二次药用炭吸附消除20%甘露醇注射液对鲎试验法干扰的研究[J].中国药业，2000，20（8）：10.

[6]于秉新，邵民象，刘金美，等.甘露醇注射液析出结晶与澄明度关系的探讨[J].护理学杂，只997，12（2）：70.

[7]王敦庆，崔英先，毕静芝.甘露醇注射液应慎用选用软包装输液袋[J].中国药师，2003，6（4）：253.