白细胞介素-6与脑卒中

白细胞介素-6与脑卒中

江洪1廖建胜1韩静2

江洪1廖建胜1韩静2

（1福建省军区门诊部福建福州350003；2福建中医药研究院福建福州350003）

【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0090-03

研究发现中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)的损伤存在炎症反应，其发生和发展的过程中，细胞因子起着重要的作用。白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)是白介素家族中一种多功能的细胞因子，也是机体内复杂的细胞因子网络中的关键成员，它在免疫调节、参与炎症反应等过程中起着重要作用。作为一种重要的前炎症细胞因子，IL-6被认为在中枢神经系统具有神经保护和神经营养作用。本文将就IL-6的理化性质、生物学活性及其在脑卒中过程中所起的作用作简要综述。

1IL-6的一般特征

IL-6是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白，相对分子量质量为21～26kDa。人IL-6基因定位于7p21[1]。活化的单核细胞是血液中IL-6的主要来源，机体发生炎症时单核细胞和巨噬细胞是最早产生IL-6的反应细胞。还有多种有核细胞都可产生IL–6，如B细胞、T细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。颅内IL-6的主要来源常被认为是CNS中的星形胶质细胞。局部组织的IL-6主要由成纤维细胞或局部巨噬细胞产生。一些肿瘤细胞也能产生IL-6,如心脏黏液瘤、宫颈癌、骨髓瘤等的细胞。

IL-6的产生受许多刺激物的正调节和负调节。细胞因子IL-1、IL-2,肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素β(IFN-β)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、脂多糖(LPS)增强单核细胞、成纤维细胞产生IL-6的能力及某些肿瘤细胞产生IL-6能力。糖皮质激素、雌激素和环胞霉素A等能抑制产生IL-6；IL-4、IL-10和IL-13也抑制单核细胞产生IL-6。

IL-6通过广泛分布于机体组织细胞上的IL-6受体（IL-6R）介导其生物学活性。IL-6R由两条多肽链组成：特异性配体结合链——α链(IL-6Rα)，分子量为80KD；和信号传导链——β链，为分子量130KD的糖蛋白(gp130)。IL-6首先与IL-6Rα结合，形成IL-6/IL-6Rα复合物，再与gp130结合，形成具有信号传导功能的高亲和力复合物。IL-6Rα和gp130均可以膜型和可溶性形式存在。

2IL-6的生物学活性

IL-6在1980年被发现后曾经被命名为肝细胞刺激因子(HSF)、β2干扰素(IFN-β2)、B细胞分化因子(BCDF-2)、T细胞替代因子样因子(TRF-LF)、血小板生长素和26KD蛋白等，直至这些因子的cDNA分子克隆相继成功后，才发现它们是同一分子，统一命名为IL-6[2]。这些曾经的命名也提示了IL-6生物学功能的多样性。IL-6有多个方面的生物学活性,包括调节免疫应答、调节造血系统、诱导急性期蛋白、调节肿瘤生长、调节神经内分泌系统等。

IL-6是多功能炎性细胞因子，是炎性介质网络的关键成份，在炎症反应中起重要作用。作为抗炎症细胞因子或远期细胞因子可平衡前炎症细胞因子或早期细胞因子的损伤效应,起到一定的保护作用。IL-6可以通过抑制巨噬细胞产生IL-1和肿瘤坏死因子而在细菌内毒素诱导的实验性肺损伤中起细胞保护和抗炎作用。由于具有致炎和抗炎的双向功能,它的作用与组织中的含量有关,正常水平对机体有利,产生过多会引起一系列炎性损害。体内IL-6的水平上升,可以导致多种疾病，如类风湿性关节炎、肾小球肾炎的肾小球增殖，克罗恩病(CD)和Castleman氏病等。有研究表明,在炎症、感染和患有某些肿瘤等情况下,血清中IL-6的含量会有不同程度上升，因此IL-6水平可作为判别病情严重程度的灵敏指标并可藉此判断患者的预后。

3IL-6在脑卒中的作用

3.1IL-6在脑缺血损伤中的作用

3.1.1脑缺血过程中产生IL-6的特点

IL-6是与中枢神经系统缺血相关的一种重要炎症反应分子，IL-6mRNA和IL-6RmRNA在中枢神经系统海马结构和齿状回均有定位。局灶性脑缺血过程中细胞外腺苷的增加可刺激IL-6的表达，IL-6表达的诱导可能涉及依赖于NF-kappB和NF-IL6的转录作用[3]。

大鼠局灶性脑缺血后IL-6mRNA上调[4]，沙鼠双侧脑缺血模型也有IL-6产生增高[5]。Loddick等报道，持续大脑中动脉闭塞(MCAO)所致大鼠脑缺血使MCAO两小时内缺血半球的IL-6活性显著升高，24小时达到高峰[6]。Clark等的临床研究亦表明，中枢神经系统缺血后极早期即有脑内、血浆和脑脊液IL-6水平的升高，血浆IL-6水平在3小时内即明显增高，而脑内IL-6水平直至第12小时才开始增高，第24小时达高峰；与血浆IL-6水平相比，脑脊液IL-6水平与神经功能和梗塞范围有更紧密的联系[7]。Tarkowski等也发现中风早期脑脊液中最初产生的IL-6的水平与中风2～3月后MRI所示的梗塞范围密切相关(R2=0.42)，并且大范围脑损伤患者与小范围脑损伤患者相比，前者的脑脊液IL-6水平有显著增高，表明中风24小时内鞘内IL-6产生水平能预示最终的脑损伤程度，因此测定中风急性期脑脊液IL-6水平,可能有助于判断梗塞范围和预后,并为早期选择病人施以不同的治疗方案提供了可行性[8]。Fassbender等在测定19例急性脑缺血病人外周血中前炎症细胞因子时发现，血清IL-6水平与CT所示大脑梗塞范围有显著相关(R2=0.37),并在两周内与神经功能预后有显著相关(R2=0.49)[9]。NancyB等在测定50例急性缺血性中风患者血浆IL-6水平时虽未发现该因子与CT或MRI所示梗塞范围有明显线性相关,但却发现脑梗塞面积超过3cm时患者血浆IL-6水平最高[10]。据以上临床研究结果推测,缺血性脑血管病急性期患者脑脊液及血浆IL-6水平能预示梗塞范围大小和患者神经功能恢复情况。此外，Tarkowski等还发现与健康对照组相比，中风第90天患者脑脊液和血浆中IL-6仍维持较高水平，可见IL-6在脑卒中恢复阶段亦发挥一定的作用[8]。

3.1.2IL-6在脑缺血中的作用

目前有关IL-6对脑缺血影响的调控机制尚不十分明了。

Matsuda等在实验中发现，将IL-6提前注射到沙土鼠的脑室系统,能显著减少缺血神经元损伤[11]。Loddick等亦已证明向脑室内注入重组IL-6能显著减轻MCAO后所致的大鼠脑缺血损伤,并认为内源性IL-6生物活性在脑缺血中反应性大量增加及外源性IL-6显著的神经元保护作用均提示IL-6是脑缺血神经元死亡的一种重要内生拮抗剂[6]。

缺血可导致谷氨酸大量释放入CNS细胞外间质,谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸是CNS突触后兴奋的主要传导介质,并且与神经元缺血缺氧损伤密切有关，其大量释放可通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体导致神经元的损伤。而IL-6能减轻NMDA的神经毒效应,具有显著的减轻谷氨酸诱导的神经元损伤作用。IL-6对中枢神经系统的神经营养作用还表现在：IL-6能刺激星形胶质细胞有丝分裂，有助于神经胶质细胞活化并增殖；IL-6还能刺激星形胶质细胞合成神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)和神经营养因子(neurotrophicfactor，NTF)，且自身也具有神经生长因子样作用，可诱导神经细胞分化生长，有助于神经损伤后的修复；IL-6能提高大鼠嗜铬细胞瘤细胞系PC12细胞生存活力，诱导PC12细胞轴突生长并分化成为具有交感神经元特性的神经元；IL-6还可以促进胚胎及生后大鼠中枢神经系统酪氨酸羟化酶阳性神经元、胆碱能神经元、多巴胺能神经元和儿茶酚胺能神经元的存活，保护神经细胞免受外界因子诱导的程序性死亡的作用。IL-6对中枢神经系统营养支持作用的机理目前尚不十分清楚，促进胶质细胞分泌NGF并增强NGF信号转导，可能是IL-6多元化神经营养作用的基础[12]。

最近有观点认为，IL-6在脑缺血中扮演着双重角色，在急性期是炎症介质，而在亚急性及慢性期是一种有促神经生长的作用的保护性介质[13]。实验表明高浓度的IL-6对培养神经元有毒性作用；转基因小鼠脑内过度表达IL-6可导致早期神经元退行性变化，引起严重的神经性疾病[14]；还有人报道IL-6在脑缺血过程中有致炎症损伤作用,并认为IL-6致炎症损伤的病理机制可能是：1)诱导最初的炎性免疫瀑布；2)诱使化学趋化因子的表达,进一步在病灶区域募集大量炎性细胞,进行局部炎性反应；3)脑出血继发缺血后相继产生时间相关性的细胞因子、化学因子以及粘附分子的基因表达后，形成一个复杂的分子网络，相互影响，其中一些已知的和尚不确定的分子呈现反馈抑制和制约那些早期表达的细胞因子。随着对脑缺血损伤发病机制的更广泛的研究，IL-6在这一过程的作用可能比先前人们的预计的更为复杂。

3.2IL-6在脑出血损伤中的作用

3.2.1脑出血过程中产生IL-6的特点

脑出血后引起病灶周围组织损伤的主要因素包括凝血酶、血红蛋白、其分解产物及病灶周围组织缺血等。动物实验证实，脑出血后存在炎症反应，且较非出血性脑损伤更为明显[15]。ICH后被激活的血液成分，如凝血酶、铁和亚铁血红蛋白等可引起IL-1、IL-6和TNF-α等多种细胞因子的释放[16,17]。

Zhang等[18]在大鼠实验性ICH模型中观察到，ICH后大脑的含水量随时间进行性增加，在48h达到高峰；同时脑组织炎性细胞浸润及IL-6等细胞因子释放亦于48h达高峰，提示IL-6等炎症细胞因子与ICH后脑水肿具有平行性的变化。Ferrarese等[19]发现脑出血患者的血液在体外内毒素激活实验中可引起IL-6释放增加。Dziedzic等[20]检测了急性脑出血患者24h后血浆细胞因子的含量，发现脑出血患者IL-6水平较对照组显著升高，并且IL-6水平与CT所示的出血量有显著相关（R=0.63），也与综合反映血肿大小和位置的masseffect显著相关（R=0.49）；同时也与格拉斯哥等级评分显著相关(r=-0.62)。李银等[21]对高血压脑出血患者的血肿冲洗液分别在发病第1、3及7天进行了连续检测，并以健康人做对照。结果发现高血压脑出血患者血肿冲洗液中IL-6等细胞因子含量在3个时间点均高于对照组；在病程第3天血肿冲洗液IL-6等细胞因子含量高于第1天和第7天。表明高血压脑出血患者血肿冲洗液IL-6等细胞因子参与了脑出血病理生理过程，与疾病的转归有关。此外，WelshP等临床调查显示，IL-6等脑出血急性期的炎症因子，与卒中的复发相关[22]。据以上实验及临床研究结果推测，脑出血急性期患者血肿冲洗液及血浆IL-6水平可能预示患者神经功能恢复情况。

3.2.2IL-6在脑出血损伤中的作用

作为一种前炎症因子，脑出血发生时，IL-6由病灶中大量浸润的中性粒细胞释放。IL-6对中枢神经系统的作用是双向的，低浓度时，IL-6调节正常情况下的脑发育，而过量表达则可通过免疫病理过程导致局部的和广泛的脑组织损伤及全身性的损害[23]。Campbell应用转基因小鼠研究IL-6的作用，并使其在星形胶质内细胞过量表达，发现过量表达的IL-6引起了神经元损伤[14]。

脑水肿是脑出血病程中对脑组织造成二次伤害的主要原因，与预后直接相关。Castillo等[24]发现，ICH发作24h内，血浆高浓度的前炎症因子（IL-6、TNF-α、白细胞粘附分子-1），与血肿后脑水肿显著相关。动物研究发现，将IL-6和TNF-α等细胞因子注入实验动物脑内，发现增加的细胞因子引起了脑细胞死亡，导致血脑屏障的通透性增加，引起脑水肿[25,26]，阻断细胞因子信号系统或减少血中细胞因子活力，脑水肿减轻[26]。IL-6引起脑水肿的可能机制很多，包括细胞因子直接作用于血管内皮细胞影响其通透性而致脑水肿[27]；IL-6可引起脑血肿周围的多核白细胞聚集和激活，释放炎症介质、诱导粘附因子的合成与释放，加重脑水肿；可通过破坏血脑屏障，引起血脑屏障的通透性增加，而导致脑水肿[26]；炎症反应导致局部血管痉挛甚至栓塞，可促进脑水肿形成[28]；细胞因子还可通过诱导一氧化氮合成酶的表达，使一氧化氮合成增多，再通过刺激花生四烯酸的代谢使自由基释放增加，而导致血管源性脑水肿形成[29]。总之，IL-6与脑水肿发生发展关系密切，急性期，随着脑组织内IL-6水平的升高脑水肿逐渐加重，当IL-6水平下降时，脑水肿也减轻。

近年来，越来越多的证据表明，在脑损伤过程中IL-6除了充当炎症因子，在损伤的后期还可起到促进神经生长和分化的作用，对周围神经和中枢神经都有很强的神经营养作用。IL-6能反馈抑制IL-1的合成，刺激产生内源性IL-1受体拮抗剂，下调NMDA受体活性，从而具有保护作用[6]。IL-6可能通过刺激星形胶质细胞合成神经生长因子和神经营养因子，可能参与了脑出血早期的神经修复[9]。但是，目前临床上还未有证据表明，IL-6在脑出血损伤后期起神经保护作用，需要这方面的更进一步研究。

综上所述，在脑卒中的病理过程中IL-6的产生增加，与脑损伤过程相关，但它究竟是起神经保护作用还是在某种情况下具有神经毒性作用目前仍有争议。大部分研究结果倾向于支持该因子在脑损伤早期是致炎因子，而晚期则具有神经保护作用，但其确切的作用机制有待进一步阐明。还需要进一步从生理学、病理生理学、药理学、毒理学等多方面进行深入的研究和论证.相信随着对IL-6的生理功能的认识，它很有可能成为治疗脑卒中及其它神经系统相关疾病的重要靶点。

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