恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望

恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望

刘敏

广西医科大学附属瑞康医院刘敏

关键词：恶性肿瘤免疫治疗免疫逃逸[中图分类号]R730.51[文献标识码]A[文章编号]1439-3768-（2019）-04-CR

一、恶性肿瘤免疫治疗的现状

恶性肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并且维持肿瘤-免疫循环，以此恢复身体机能正常的肿瘤免疫反应，从而达到控制与消除肿瘤的治疗方法。随着恶性肿瘤技术的不断发展，恶性肿瘤免疫治疗技术也被越来越多的医护工作者所接受并且采用。免疫治疗方法首次是被19世纪中期的德国病理学家Virchow提出的，其主要是通过对人类肿瘤组织中出现的免疫侵润提出的，而后美国医生Coley将含有毒素的细菌培养注入无法切除的软组织肿瘤，因此诱发免疫反应、进入21世纪后人们开始将免疫治疗应用到临床中，但是其效果不太明显。随着免疫疗法技术的不断深入，尤其是靶向性免疫细胞活化对肿瘤免疫治疗带来了发展契机。2011年美国批准百时美施贵宝上市，标准这肿瘤免疫治疗药物上市。2013年美国《纽约时报》将恶性肿瘤免疫治疗评委生命科学“十大重要突破之一”。2014年由BMS研发的nivolumab用于治疗非小细胞肺癌。2016年美国批准nivolumab治疗黑色素瘤等资格，并且该药品已经在日本、欧盟等国家应用。

二、恶性肿瘤免疫治疗的方案展望

1.恶性肿瘤逃避免疫攻击机制

恶性肿瘤免疫治疗就是重新恢复身体机能细胞，从而遏制肿瘤细胞。从免疫学角度分析，肿瘤的发生是肿瘤细胞与免疫系统之间相互结作用的结果。例如当恶性肿瘤细胞不能被免疫系统识别杀掉就表明身体的免疫系统出现问题。例如肿瘤细胞可以产生免疫抑制性因子，能够拟制身体免疫功能。目前已被认识道德肿瘤免疫逃避机制包括：（1）恶性肿瘤产生的细胞因子负性调节作用。具体就是恶性肿瘤能够产生拟制免疫系统的因子，进而可以避免被免疫系统所识别杀掉。例如恶性肿瘤产生的TGF-β等会拟制T细胞的分化，进而诱导肿瘤细胞出现特异行。（2）恶性肿瘤细胞的MHCI分子表达能力下降。实践证明当恶性肿瘤MHCI类分子表达下降与恶性肿瘤的程度有正相关。因此恶性肿瘤下降则会加剧恶性肿瘤细胞的扩散程度；（3）恶性肿瘤细胞中的Fas可以避免恶性肿瘤细胞被识别杀掉。表达Fas的恶行细胞可以诱导表达Fas的淋巴细胞出现死亡，进而导致淋巴细胞出现弱化，进而提高了恶性肿瘤细胞的逃逸能力。可见在恶性肿瘤免疫逃逸机制的研究中存在多种因素的融合，因此加强对各种不同机制的融合研究是恶性肿瘤免疫治疗未来的主要方向及热点。

1.恶性肿瘤特异性主动免疫治疗

恶性肿瘤特异性主动免疫治疗就是通过采取免疫疫苗等方式让身体产生对抗恶性肿瘤细胞的应答，此种方式被广泛的应用在化疗、放疗的辅助性手段上。其主要作用就是能够有效遏制因恶性肿瘤细胞而造成免疫系统功能下降的缺陷，达到通过免疫系统攻击恶性肿瘤的目的。由于目前针对恶性肿瘤免疫治疗的药物比较少，尤其是相关疫苗仍然停留在实验室临床研究阶段，因此其实践效果有待研究。根据相关的文献资料及实践研究，其主要包括：（1）肿瘤细胞疫苗。肿瘤细胞疫苗就是可以将所有的细胞分子暴露于免疫系统，从而让身体机能产生针对多个分子的免疫应答。但是由于人体机能细胞差异性比较大，因此在具有的应用中存在疗效不明显的现象。目前恶性肿瘤免疫系统研究比较多的细胞因子主要包括IL-2、4、6、12、18等，但是其在不同的肿瘤模型中有表现出不同的效果，因此如何提高基因载体的安全性是当前需要研究的重点；（2）亚细胞结构疫苗。亚细胞结构疫苗是由细胞分泌至细胞外的模性囊泡，表明含有大量的与其来源密切相关的蛋白质，其可以有效的打破由于的免疫耐受。在实验室内能够诱发机体的免疫应答。可以说亚细胞结构疫苗在治疗恶性肿瘤免疫治疗中具有活性稳定安全的特点，因此成为恶性肿瘤免疫治疗的最新辅助手段，而且其在临床上已经显示出一定的效果，但是我们不可否认其在具体的临床应用上还存在一些没有解决的问题，例如如何对患者进行注射、注射间隔以及剂量等问题都有待标准化。

1.肿瘤的过继免疫治疗

将经处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子输给患者,以增强患者细胞免疫功能的方法。肿瘤过继性免疫治疗中的一个关键问题是寻找合适的肿瘤杀伤细胞。自上世纪80年代以来,包括LAK、TIL、CD3AK等细胞已先后应用于临床,但由于存在着扩增倍速较低、细胞来源困难、细胞毒力不高等诸多问题,在临床应用上受到限制。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-inducedkillercell,CIK)是将人外周血单核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。该细胞兼具T淋巴细胞的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤等优点。有报道发现[28],利用胰腺癌患者外周血单个核细胞培养获得CIK,然后再与患者的DC共同培养,CIK对胰腺癌细胞的细胞毒性增强,提示CIK与DC共同培养后用于免疫治疗是更好的策略。值得注意是γδT细胞在过继免疫治疗中的潜在作用。γδT细胞是介于获得性免疫与天然免疫之间的特殊免疫细胞类型,具有抗原特异性识别功能而无MHC限制,可在IL-2刺激下扩增,并在体外呈现出杀伤多种肿瘤的功能。

三、结论

免疫治疗的目标是逆转免疫功能低下，维持机体良好的抗肿瘤免疫功能，对其应用方式的研究和探讨就是为了达到这一目的。笔者认为在肿瘤的综合治疗中应重视和提倡免疫治疗。在免疫治疗中应重视免疫功能的调节和系统治疗方案的运用，单一的方案或药物无论是以何种方式应用都将难以获得满意的效果，因为这是一个涉及多个方面的系统性问题，必须以整体性的观点和系统性的方法去分析和处理。免疫治疗已经有很多成功的范例，并且对患者生活质量影响小，说明机体存在这种潜能，如何以适当的方式激发出这种潜能，使其在提高肿瘤病人的长期生存率和改善生活质量方面进一步发挥作用，是肿瘤免疫治疗需进一步研究的课题；同时也要重视抗肿瘤免疫制剂的开发和研制，天然免疫调节性药物早已应用于肿瘤的治疗，具有肯定的作用，这是我国传统医学的特色和贡献，应进一步地发扬光大，对非特异性和特异性抗肿瘤免疫制剂的研发也应加快步伐，并制定相应的管理规范。相信随着科学技术的不断进步和众多学者的努力，肿瘤的免疫治疗必将迎来新的曙光，必将造福于更多的肿瘤患者。

参考文献：

1、张文君;戈伟;罗卫，PD-1/PD-L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用[J].中国医药导报2016,11(04):152-153

2、张立煌,王青青,恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望[J].浙江大学学报（医学版）2010，39（04）：339-342

3、韩岩梅，曹雪涛，准确把握肿瘤免疫治疗发展趋势，促进我国肿瘤免疫治疗规范健康发展[J].中国肿瘤生物治疗杂志2017,24（01）：2-5

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