β3受体基因多态性Trp64Arg与痛风发病风险：meta分析

β3受体基因多态性Trp64Arg与痛风发病风险：meta分析

刘文楠吴成程郭一凡杨孟云

（天津医科大学总医院；天津300000）

摘要：目的通过对已有研究进行荟萃分析，对β3肾上腺素能受体（ARBD3）基因Trp64Arg多态性与痛风发病风险的相关性进行评价。

方法通过系统的电子检索方法在PubMed，CochraneLibrary，Embase等数据库中提取beta3受体基因Trp64Arg多态性与痛风关系的文章，选择合适研究通过Revman5.0软件进行meta分析。

结果共纳入5个研究累计1133名痛风/高尿酸血症患者及1565名健康对照。等位基因Arg64变异明显增加人群中痛风/高尿酸血症风险（OR=1.70，95%CI：1.44~2.00，P＜0.0001）。在基因型比较中，Arg64携带者相较于野生型Trp64Trp纯合子显著增加痛风/高尿酸血症的发病风险（OR=1.72，95%CI：1.43~2.09，P＜0.0001）；同时，Arg64Arg纯合子显著增加冠心病/心肌梗死的发病风险（OR=2.75，95%CI：1.64~4.62，P＜0.0001）

结论Arg64等位基因变异、Arg64携带者基因型及Arg64Arg纯合子均显著增加人群中痛风/高尿酸血症的发病风险

关键词：痛风；高尿酸血症；β3受体；基因多态性；Trp64Arg；荟萃分析

正文：

嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症(血尿酸>416μmol/L)是痛风发生的最重要的生化基础。痛风和原发性高尿酸血症均属于代谢性疾病，近年来的研究表明高尿酸血症和痛风与代谢综合征存在密切联系，同时也是动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因子。目前的研究证实，痛风/原发性高尿酸血症与中心性肥胖、血脂代谢异常、胰岛素抵抗等因素存在相关性。

β3肾上腺素能受体（β3-AR）主要表在内脏脂肪细胞，有调节机体能量代谢作用。β3-AR基因第190位碱基突变可导致β3-AR第64位氨基酸发生Trp→Arg变异，并引发脂质和能量代谢异常，代谢综合征关系密切。因此，β3-AR基因多态性Trp64Arg被认为可能与嘌呤代谢有关。国内外某些学者均研究过Trp64Arg多态性与通风/高尿酸血症的关系，但研究样本均比较小。因此，我们通过meta分析的方法综合相关研究，来评价β3-AR基因Trp64Arg多态性与痛风/高尿酸发病风险关系。

材料和方法

检索策略

通过系统的电子检索方法在PubMed，CochraneLibrary，Embase数据库中以检索词“β3receptorgeneticpolymorphism”、“ADRB3polymorphism”、“Trp64Arg”等检索公开发表的文献，以“痛风”或“高尿酸血症”和“β3受体基因多态性”“Trp64Arg基因多态性”等检索词在CBM，CNKI及万方数据库中进行系统检索，检索日期截止于2017年5月31日。

纳入与排除标准

纳入标准：1）所纳入研究中至少包含1个痛风/高尿酸血症组（病例组）和健康对照组；2）文献中列出检测β3受体基因Trg64Arg多态性的方法及原始数据；3）对照组人群基因分布需符合Hardy-Weinberg遗传平衡。

排除标准：1）英文或中文以外其他语言的的文献；2）个案报道，综述及评论被排除。

数据提取

两位评审员（LWN和WCC）各自独立评价所检索得到的研究是否符合纳入标准并提取纳入研究的研究对象基线特征、基因多态分布及研究指标等数据。

统计分析

采用cochrane分析方法。分别评价了等位基因模型、显性基因型模型和隐性基因型模型评价Trp64Arg基因多态性对痛风/高尿酸血症发病风险的影响。

统计分析应用ReviewManager统计软件(RevManversionVersion5.0.2;TheNordicCochraneCenter，Regshospitalet)。计量资料采用比值比（OR）及相应95%置信区间的形式表示，在所有研究中P<0.05被认为具有统计学意义。各项研究荟萃分析的发表偏倚由漏斗图予以评价。

研究结果

文献资料

根据关键字检索相关数据，共检索到208篇文献，根据设定的纳入和排除标准，最终纳入5篇研究（参考文献【1】~【5】），共计1133名痛风/高尿酸血症患者及1565名健康对照。包含1998年-2015年中国、西班牙、韩国和日本等国家的研究。

齐性检验

对纳入的5项研究进行合并分析，在等位基因模型和显性基因型模型研究中，齐性检验结果显示p值大于0.1，I2值小于50%，提示各研究间异质性不显著，采用固定效应模型分析；隐性基因型模型研究中，齐性检验结果显示p值0.03，I2值为65%，认为各研究间存在中度异质性，采用随机效应模型。

合并分析结果

合并分析纳入的5项研究表明（表1）：在β3受体基因多态性Trp64Arg中，等位基因Arg64变异明显增加人群中痛风/高尿酸血症风险（OR=1.70，95%CI：1.44~2.00，P＜0.0001）。在基因型比较中，Arg64携带者相较于野生型Trp64Trp纯合子显著增加痛风/高尿酸血症的发病风险（OR=1.72，95%CI：1.43~2.09，P＜0.0001）；同时，Arg64Arg纯合子显著增加冠心病/心肌梗死的发病风险（OR=2.75，95%CI：1.64~4.62，P＜0.0001）

敏感性分析

纳入的研究中有1篇文献的样本量较小（n<200），可能对结果造成影响。排除这篇文献后所得到的结果无显著性的改变，表明所得出的结论是稳健的。

发表偏倚

本荟萃分析的发表偏倚由漏斗图予以评价（图1）。这些漏斗图基本上是对称的，意味着本荟萃分析尚无明显发表偏倚。

讨论

此次研究中发现：β3受体基因多态性Trp64Arg，等位基因Arg64变异明显增加人群中痛风/高尿酸血症风险；同样Arg64携带者和Arg64Arg纯合子均增加人群中高尿酸血症/痛风的发病风险。

尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物，嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。尿酸代谢受到多种因素的影响，包括遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯等因素。大量研究表明高尿酸血症和痛风增加动脉粥样硬化和冠心病风险，并且是冠心病预后不良的独立危险因子。因此早期预测和控制高尿酸血症对降低心血管病发病风险、改善患者预后有重要意义。人的β3肾上腺素能受体主要表达在棕色脂肪细胞，尤其在内脏脂肪细胞。儿茶酚胺与β3-AR结合后，与之耦联的G蛋白上的腺苷酸环化酶被激活，c-AMP合成增加，c-AMP作为第二信促使蛋白激酶磷酸化产生生物效应，如脂肪细胞和骨骼肌的分解以及脂肪酸向门静脉的运输，同时产生热量调节基础代谢率。

β3受体基因位于染色体8p12-p11.2，其位于外显子190位核苷酸的胸腺嘧啶核苷酸(T)被胞嘧啶核苷酸(C)所代替，引起64位上的色氨酸(Trp)密码子(TGG)被精氨酸(Arg)密码子(CGG)置换，导致该基因Trp64Arg突变，形成β3-AR基因多态性，包括3种基因型：野生型基因型(Trp/Trp纯合子)和突变基因型(Trp/Arg杂合子与Arg/Arg纯合子)。现有的研究表明，β3-AR基因Trp64Arg突变与中心性肥胖、胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱相关。既往研究表明：肥胖患者摄入能量增加，嘌呤合成增加，使尿酸合成增加；进食过多，消耗少，造成过度的脂肪在皮下、腹部或内脏器官积贮，当劳累或饥饿时，动用存积的脂肪产生热量供机体活动的需要，此时脂肪分解产生的酮体阻碍了血尿酸的排泄，间接地使血尿酸水平增高；同样，脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗同样干扰嘌呤代谢，增加尿酸产生而一直尿酸排泄。以上可能为β3受体基因Trp64Arg变异增加高尿酸血症和痛风发病风险的内在机制。

参考文献：

【1】HuangQ,etal.Trp64Arg(rs4994)polymorphismofβ3-adrenergicreceptorgeneisassociatedwithhyperuricemiainaChinesemalepopulation.ClinChemLabMed.2013Sep;51(9):1755-60.doi:10.1515/cclm-2012-0592.

【2】WangB,etal.PositivecorrelationbetweenBeta-3-AdrenergicReceptor(ADRB3)geneandgoutinaChinesemalepopulation.JRheumatol.2011Apr;38(4):738-40.doi:10.3899/jrheum.101037.Epub2011Feb1.

【3】MorcilloS,etal.Trp64ArgpolymorphismoftheADRB3genepredictshyperuricemiariskinapopulationfromsouthernSpain.JRheumatol.2010Feb;37(2):417-21.doi:10.3899/jrheum.090637.Epub2009Dec15.

【4】RhoYH,?etal.TheassociationbetweenhyperuricemiaandtheTrp64Argpolymorphismofthebeta-3adrenergicreceptor.RheumatolInt.2007Jul;27(9):835-9.Epub2007Jan16.

【5】HayashiH，etal.Contributionofamissensemutation(Trp64Arg)inbeta3-adrenergicreceptorgenetomultipleriskfactorsinJapanesemenwithhyperuricemia.EndocrJ.1998Dec;45(6):779-84.

【6】于方,左松芳.高尿酸血症与代谢综合征[J].中国临床医生杂志,2009,21(1):16-18.