围绝经期和绝经后激素临床治疗获益与风险分析

围绝经期和绝经后激素临床治疗获益与风险分析

竺红远加孜拉

1、新疆额敏县计划生育服务中心；2、额敏县人民医院妇产科

绝经是一种生命现象，本质是卵巢的功能衰竭，绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列以自主神经系统功能紊乱为主，伴随着骨质疏松症、神经心理症状症候群等多个系统老年慢性疾病相关症状。围绝经期综合征中最典型的症状是潮热、潮红。多发生于45～55岁，大多数妇女可出现轻重不等的症状，有人在绝经过渡期症状已开始出现，持续到绝经后2～3年，少数人可持续到绝经后5～10年症状才有所减轻或消失。进入绝经过渡期的标志是：40岁以上的妇女在10个月之内发生两次相邻月经周期长度的变化≥7天，绝经过渡期的终点是最终1次月经即绝经。

人们对身心健康日益重视，围绝经期女性因相关症状就医比例逐渐增加，目前激素治疗（MHT）是有效缓解绝经相关症状最有效的方法，在绝经早期即治疗“窗口期”使用，还可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。MHT涵盖雌激素、孕激素、雌激素和孕激素联合治疗、雄激素与替勃龙治疗。

在进行MHT前，对患者要进行充分（病史、家族史）的咨询和知情选择，除了常规的妇科检查、乳腺检查、宫颈涂片以及肝肾功能、血脂、血糖等生化检查外，还必须做盆腔和乳腺超声检查。充分了解病情后，要根据妇女的需求，个体化选择激素补充的方法和途径，并在治疗过程中定期随访和评估，根据治疗反应和对MHT的期望变化更改治疗方案，调整药物用量，尽可能地采用针对个体的最低有效剂量。对于存在禁忌证者，应改用其他方法改善机体状况或疾病预防，包括使用植物类药物和中医药。对于慎用情况者，可以根据具体的病情选择MHT，但要加强随访，必要时加强与其他专科医师的联系，共同制定方案。

MHT治疗适应证有：①绝经相关的症状：月经不调、精神神经症状睡眠质量下降、潮热多汗、疲倦、焦虑等；②泌尿生殖道的萎缩症状阴道干燥、性交痛、尿频尿急尿痛等；③骨质疏松症或骨质疏松高危因素。

禁忌证包括：①已知或怀疑妊娠；②原因不明的阴道流血或子宫内膜增生；③已知或怀疑患有乳腺癌；④已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；⑤6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病；⑥严重肝、肾功能障碍；⑦血卟啉症、耳硬化症；⑧与孕激素相关的脑膜瘤。存在以下情况时要慎用：①子宫肌瘤；②子宫内膜异位症；③尚未控制的糖尿病及严重高血压；④有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向；⑤胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘；⑥高泌乳素血症；⑦系统性红斑狼疮；⑧乳腺良性疾病；⑨乳腺癌家族史[1]。

MHT具体治疗方案：行MHT治疗前，要根据个体特征进行选择。绝经后一般选用雌、孕激素连续联合或者替勃龙。围绝经期女性如果只是月经紊乱，可以单用孕激素调整月经；如果月经紊乱还伴有明显症状时，采用雌、孕激素序贯治疗。对于子宫切除者，可选择单一的雌激素。对生殖泌尿道萎缩症状明显者，阴道局部使用雌激素效果良好，但需要持续治疗以维持疗效。

（1）单纯孕激素补充治疗

适用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。地屈孕酮、微粒化黄体酮胶丸或胶囊、醋酸甲羟孕酮、周期使用10～14d

（2）单纯雌激素补充治疗

适用于已切除子宫的妇女，结合雌激素、戊酸雌二醇片、半水合雌二醇贴。

（3）雌孕激素序贯用药

适用于有完整子宫、围绝经期或绝经后仍希望有月经样出血的妇女。这种用药方式是模拟生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10-14天；

（4）雌孕激素连续联合用药

适用于有完整子宫、绝经后期不希望有月经样出血的妇女。该法每日均联合应用雌、孕激素，一般为连续性用药不停顿。

阴道局部雌激素的应用

（1）局部用药适应证：仅为改善泌尿生殖道萎缩症状。

（2）局部用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2～3次。

（3）局部用药注意事项：使用不经阴道粘膜吸收的雌激素，如普罗雌烯阴道片和乳膏，理论上无需加用孕激素。仅有阴道干涩或性交不适的女性首选局部低剂量雌激素治疗，子宫切除的女性可单用雌激素进行全身治疗，而有子宫的女性需要加用孕激素。MHT的剂量和持续时间应该与治疗目标和安全性相一致，并应个体化。对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT，至少应该持续至自然绝经的平均年龄（49～51岁）。

非激素药物的应用

对慎用或有禁忌症尚不适合使用MHT如月经尚规律但有症状者，不愿接受MHT的女性，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。

1．植物来源化合物：

植物类药物主要包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，此类药物对于绝经相关症状的缓解安全有效。如黑升麻类药物（利芙敏）可改善血管舒缩症状、睡眠障碍，国内外研究表明此药物对缓解绝经相关症状安全有效，但其作用的强度较小。

2．植物雌激素：目前主要是大豆异黄酮。

3．5-羟色胺抑制剂（SSRI）：

临床上发现，围绝经期潮热妇女血5-羟色胺水平显著下降，SSRI能够抑制突触前膜5-羟色胺再摄取，进而提高突触间隙5-羟色胺浓度，可有效缓解潮热症状。

中医药及其他治疗

中医上认为绝经相关症状与肝脾肾关系密切且以肝肾阴虚为基础，在临床治疗上主要采用更年方中药调理，可辅以针灸、艾灸、耳穴贴压、穴位埋线等方法，目前临床应用较多中成药有祀菊地黄丸、更年安、乌灵胶囊等，在缓解绝经期症状方面安全有效。有效降低了围绝经期综合征的发生，并能显著改善患者潮热出汗、失眠、焦躁、忧郁、疲倦乏力等症状。有报道，高压氧可增强患者雌激素分泌能力并有利于改善内分泌功能状况，对围绝经期综合征有一定治疗作用。

用药注意

（1）替勃龙：口服后代谢成三种化合物而产生雌、孕激素活性和弱的雄激素活性，对情绪异常、睡眠障碍和性欲低下有较好的效果，对乳腺的刺激较少，具有较高的乳腺安全性。

（2）围绝经期开始的MHT可以降低心血管疾病的风险。

（3）对于合并有急迫性尿失禁或膀胱过度活动的绝经后期妇女，一线治疗方法为行为治疗和M受体阻断剂（托特罗定、索利那新）加阴道局部使用雌激素。

（4）雌激素/孕激素补充治疗5年内无纤维瘤、乳管乳头状瘤等患者，在充分告知可能的风险后可采用MHT，同时严密随访。

（5）卵巢功能过早衰退者与正常绝经妇女相比，收益大于风险。

（6）40岁前双侧卵巢切除患者，用雌激素时可加雄激素治疗。

（7）心理治疗是更年期综合征治疗的重要组成部分，可辅助使用自主神经功能调节药物，如：谷维素、地西泮。还可以服用维生素B6、复合维生素B、维生素E及维生素A等。

（8）年轻女性良性疾病需子宫切除时尽量保留卵巢功能。

（9）对于有胆囊疾病者若需要MHT推荐经皮吸收雌激素。

（10）用药过程中如出现下列情况应立即就诊：突发的严重或持续的头痛或呕吐，视力模糊或失明，语言、运动或感觉障碍，胸、腹部或下肢的疼痛，阴道的异常出血。

（11）如用药时有胃肠道反应，可与食物或抗酸药同时服用。

患者教育：（1）加强心理治疗，鼓励患者；保持生活规律化，坚持少食动物脂肪，多吃蔬菜水果，避免饮食无节。（2）预防骨质疏松，围绝经期和绝经后妇女应坚持体育锻炼，增加日晒时间，摄入足量蛋白质和含钙食物。（3）坚持运动，防止肌肉、组织、关节"废用性萎缩"。（4）吸烟会使女性绝经年龄提前，建议戒烟。

（5）MHT对延缓皮肤老化有益处，并且不增加体重。

临床用药分析60岁前或绝经10年内是MHT的"窗口期"，在此阶段启动MHT效益最高，各种雌、孕激素治疗的相关风险极低。无论是MHT对心血管的作用还是从骨健康角度考虑，越早开始治疗越有益。从绝经过渡期开始长期应用MHT达10年以上，可有效降低阿尔茨海默病（老年性痴呆）的发生率；而窗口期后首次应用MHT，则增加罹患阿尔茨海默病的风险，且不能减缓认知能力的衰退[2]。

临床小于65岁女性使用MHT绝经症状的收益和风险

风险：1．出血和子宫内膜增厚：不规则阴道流血：初始3个月常见；如果3个月后仍有发生应该及时就诊，周期序贯的MHT治疗，会有周期性的出血；连续联合治疗是不希望有出血的一种治疗选择，但是可能在最初的治疗中个别患者有点滴出血的情况，一般可观察，继续治疗后可消失；但如果持续出血，需要进一步检查，超声检查子宫内膜厚度如>5mm，可停药或加黄体酮撤血，干净后继续用药；若撤血不干净或内膜厚度持续>5mm，必要时行宫腔镜检查和内膜活检；少量频发出血持续4～6个月以上，可以换用其他治疗方案。2．血脂、血糖增高：口服雌激素的肝脏首过效应一般表现为LDL-C水平降低、HDL-C水平升高，这是有益的。如定期的检查中血脂（TG）水平升高，可暂时观察，若继续治疗复查仍然升高，建议暂停口服改经皮贴的途径给予雌激素；治疗前有血脂异常、糖尿病、高血压的患者，也建议给予经皮途径的雌激素，以便更安全。3．心血管保护：美国妇女健康倡议研究（WHI）通过近14年的年龄分层随访MHT治疗结论是：对于年龄<60岁或者绝经时间<10年的妇女而言，单独雌激素替代治疗能够显示出心血管保护效应，但对于年龄较大者（≥60岁）MHT未能显示出像较年轻者（<60岁）一样的心血管保护作用。不推荐仅为预防冠心病使用MHT。4．静脉血栓栓塞和缺血性卒中风险：没有MHT的女性5年的静脉血栓栓塞绝对风险为12.5/1000；应用的女性中，将增加10/1000的风险。经皮用药不增加VTE风险。[3]这两种风险是口服MHT时无法规避的风险，采用经皮雌激素可以避免口服MHT的风险，主要是避免了药物肝脏首过效应。因此，对于高风险者，在治疗前应充分个体化咨询；若确实需要进行MHT，应考虑经皮给药治疗。低剂量时增加的风险小些。5．乳腺癌风险：MHT后乳腺癌风险主要与用药的时间长度、使用的孕激素有关。根据随访WHI的资料采用醋酸甲羟孕酮这种对乳腺不利的孕激素，在治疗的最初5～7年并不增加乳腺癌的风险。替勃龙比经典的雌、孕激素治疗的乳腺癌风险低。微粒化孕酮或地屈孕酮比人工合成的孕激素致乳腺癌风险更低[4]6．妇科良性肿瘤：不同的激素治疗方案或不同的用药剂量，对子宫肌瘤的生长发生会产生不同程度的影响。在治疗过程中，应加强随访，注意个体对于药物的反应程度，采用最小有效剂量。对于绝经妇女的卵巢囊肿，手术切除后给予MHT更为安全；对子宫内膜异位症患者要根据术后残余病灶情况酌情个体化处理。7．妇科恶性肿瘤风险：单纯雌激素治疗增加子宫内膜癌的风险，为保护子宫内膜，对于有子宫的妇女应同时足疗程添加孕激素，每月至少持续使用10～14日。对绝经过渡期及绝经后期资料提示，短期MHT（<5年）不增加卵巢癌的发生风险，而长期MHT使卵巢癌的风险轻度增加，单纯雌激素补充略高于雌、孕激素联合补充。宫颈组织中虽然有雌、孕激素受体的表达，但不管是宫颈鳞癌还是宫颈腺癌，均为非性激素依赖性肿瘤，MHT的应用不增加宫颈癌的发生风险[5]。

许多妇科恶性肿瘤患者在手术、化疗或放射治疗而导致的绝经妇女的相关症状与自然绝经相比更严重；早绝经还可造成骨质减少、骨质疏松。MHT可以缓解这些症状。非性激素依赖性肿瘤如Ⅱ型子宫内膜癌、除颗粒细胞瘤外的卵巢性索间质细胞肿瘤和生殖细胞肿瘤、宫颈癌等，在治疗后管理中应用MHT较安全。而性激素依赖性肿瘤如Ⅰ型子宫内膜癌、卵巢上皮性癌和颗粒细胞瘤，在治疗后管理中选择应用MHT需谨慎[6]。

MHT的收益：缓解血管舒缩症状、肌肉骨骼症状、情绪低落和性生活困难、缓解泌尿生殖道症状、预防骨质疏松。没有使用MHT的女性3-5年脆性骨折绝对风险为69/1000；使用女性中可减少23/1000高危女性。[7]治疗期间收益一直维持，一旦停药就会降低，对于任何年龄的绝经相关血管舒缩症状、泌尿生殖道症状，MHT是最有效的治疗方法，其他如关节肌肉痛、抑郁、睡眠障碍也可以在MHT期间得到改善。

对于年龄<60岁或绝经10年内的女性，如果其有骨折风险，MHT可以考虑作为预防和治疗骨质疏松相关骨折的一线治疗方法。MHT可以通过改善血管功能、胆固醇水平和血糖代谢改善心血管风险，如果在绝经前后开始雌激素治疗，会对心脏有保护作用，标准剂量的单纯雌激素MHT可以降低围绝经女性冠心病的发病率和死亡率，对于年龄<60岁或绝经10年内的女性，MHT收益大于风险。雌孕激素联合应用和替勃龙治疗还能降低结肠癌风险，在绝经前后或较年轻的绝经后女性中启动MHT可以降低阿尔茨海默病风险。但不推荐60岁以后女性单纯为预防骨折而开始使用MHT。

小结：有适应证、无禁忌证在窗口期启动MHT会带来长期的对骨骼、心血管系统和神经系统的保护作用，任何形式的激素疗法均未增加各种原因所致的妇女死亡率、骨折和结肠癌的发生率明显下降、连续使用复方激素疗法（雌+孕激素），显著增加了静脉血栓栓塞或冠心病（使用一年后）、中风（3年后）、乳腺癌（5年后）和胆囊疾病的危险；进一步分析，静脉血栓栓塞在相对健康的妇女中，危险的绝对数仍是非常低的；在有心血管疾患的高危妇女中，风险较高。长期使用单雌激素疗法也显著增加了中风和胆囊疾病的危险。

MHT用于缓解围绝经期和绝经女性因雌激素降低所引起的绝经相关症状及健康问题的效果，已经得到肯定。随着我国绝经女性数量的增加，MHT应用人群也不断增加，更加需要广大基层医生对MHT有正确的认识，对不同主诉的患者选择合理的、个体化的MHT方案，对应用MHT过程中出现的问题能够给予正确、及时的指导和修正，MHT的安全性很大程度上取决于年龄，在绝经的最初几年内启动和应用MHT的风险很少；MHT中的孕激素而非雌激素与乳腺癌风险的增加更相关；对于有血栓栓塞危险因素的女性推荐非口服途径的雌激素。总之，MHT的精确评估和个体化方案制定是追求利大于弊的一门艺术。

参考文献：

[1]中华全科医师杂志，刘霞2016，15（12）：915-917

[2]中华全科医师杂志，吴婷婷吴瑞瑾2016，15（12）：907-910

[3]RHLcommentary（lastrevised：6Mars2006）。TheWHOReproductiveHealthLibrary；

[4]《中华妇产科杂志》郁琦2013年第48卷第10期795-799页

[5]RobertsH，HickeyM.Managingthemenopause：Anupdate.Maturitas.2016；86：53-58.

[6]NationalInstituteforHealthandCareExcellence.Familialbreastcancer：classification，careandmanagingbreastcancerandrelatedrisksinpeoplewithafamilyhistoryofbreastcancer.

[7]SarriG，DaviesM，LumsdenMA.Diagnosisandmanagementofmenopause：summaryofNICEguidance.BMJ.2015；351（nov1210）：h5746-h5746.