黄酮类物质改善认知功能障碍作用机制的研究进展

黄酮类物质改善认知功能障碍作用机制的研究进展

苏航陈真

苏航陈真（中国药科大学药学医学基础实验教学中心211198）

【摘要】富含黄酮类的食物与其代谢产物可以共同作用于机体细胞、分子，促进认知功能。例如，它们能特异性结合ERK和P13-K/Akt信号通路，增强神经保护蛋白、神经调节蛋白的表达，增加神经元的数量，改善神经元形态，加强递质传递。同时，它们能通过增加脑血流量和激活海马神经元，抑制诱发神经元凋亡的神经毒性物质，阻止β淀粉样前体蛋白的聚合和加工，维持关键脑区突触链接的数量和质量，以延迟AD样疾病或相关神经退行性疾病的发生和发展。该文主要总结了黄酮类化合物对神经退行性疾病发展的延缓作用及相关机制，为后期研究提供思路。

【关键词】黄酮类；认知功能；记忆；AD【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165（2015）06-0112-01阿兹海默症（Alzheimer'sdisease，AD）是最常见的神经退行性疾病，其特点是记忆损伤和其他认知功能进一步恶化，最终形成痴呆[1]。

轻度认知功能障碍（MildCognitiveImpairment，MCI）是AD发病的前期阶段，主要表现为记忆力下降，如果不能很好的控制，将很快发展成为老年痴呆。因此轻度认知功能障碍阶段是预防、控制和治疗老年痴呆的最佳时期。

1黄酮类对AD的影响众多报道表明，富含黄酮类的植物可能会延迟AD和其他相关的神经退行性疾病的发病和恶化，这为“用富含黄酮的植物性食物或保健品进行膳食干预，可以抑制AD的发展”这一假设提供了一定的证据支持。一些研究开始用能发生AD病理学症状的转基因小鼠模型探寻富含多酚类食物对神经系统产生影响的可能机制。如Rezai-Zadeh等灌胃给予Tg2576转基因小鼠表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）6个月，能减少小鼠β淀粉样蛋白（Aβ）病变，改善认知能力。除了EGCG等，其他结构化合物，尤其是杨梅酮，也具有抗淀粉样蛋白活性，它们与Aβ结合形成小纤维，防止其进一步聚集。Tg2576小鼠连续5月给予没食子酸和富含儿茶素的葡萄籽多酚提取物（GSPE），可阻止认知恶化，同时降低可溶性高分子量的Aβ低聚物水平。

2黄酮类对神经认知功能的影响食用富含黄酮类的植物和提取物也可以改善认知能力。大量动物行为学实验证实，黄酮有促进记忆和学习的效果。葡萄、石榴、蓝莓等的浓缩物和纯黄酮类能改善快速/慢速记忆形成、短期工作记忆、长期参考记忆、逆转学习、记忆储存/恢复等与记忆和学习相关的指标。

3黄酮类脑内作用靶点黄酮类化合物对神经系统的影响在一定程度上取决于他们通过血脑屏障（BBB）的能力。例如___________，啮齿动物口服给予葡萄籽多酚提取物，在其脑内可检测到表儿茶素和它的原代谢物，多次给药后发现脑内表儿茶酸和儿茶素水平提高。同样，EGCG、黄烷酮类、黄酮醇等也证明能通过血脑屏障。在长期口服给予蓝莓的大鼠脑内，可检测到花青素在小脑、大脑皮层、海马、纹状体多区域的分布。

4黄酮类的主要作用机制

4.1黄酮类与细胞内信号通路的相互作用多种黄酮类及其衍生物能改善神经过程，这与它们作用的神经信号通路有密切关系。目前已经确定神经元上有各种黄酮类结合位点，包括腺苷、氨基丁酸、δ-阿片受体、烟碱、TrkB、雌激素和睾甾酮受体等，以及其他脑内细胞膜上的特定多酚结合位点。受体与黄酮类及其代谢产物结合后，激活下游激酶，包括各种MAPK、PI3K及NF-κB通路内的蛋白。体外实验中，黄酮类磷酸化（激活/抑制）下游激酶的作用表明，黄酮类在低浓度有高亲和性受体激动剂样作用，而在高浓度时表现酶脱敏或酶抑制作用。

4.2黄酮类对血管功能的作用老龄、高血压、动脉硬化、糖尿病、吸烟、动脉纤维性颤动、ApoE4基因遗传等这些因素都将可能导致AD和血管性痴呆。黄酮类能够降低血压，改善内皮功能，提高有效的脑血流量（CBF），控制这些经典的心血管危害因素将减缓典型和非典型认知功能下降，减少AD的发病率。

4.3黄酮类阻止细胞毒素，抑制神经炎症帕金森病（PD）、AD及其他神经退行性疾病的神经退化观察发现，这些疾病可能由多种因素诱发，包括神经炎症、谷氨酸兴奋性中毒、铁离子水平增加、和/或内源性抗氧化剂的损耗。

5展望长期食用富含黄酮类的食物极有可能预防甚至治疗老龄导致的记忆和认知障碍，延缓AD的发病和恶化。然而，目前尚无足够数据证明临床服用黄酮类药物能改善神经系统。此外，虽然人类及动物的行为学测试能一定程度上体现黄酮类改善认知功能的作用，但我们需要更具体的体内结构分析及动态定量检测作为其对大脑作用的有力依据。如，将行为反应与同期海马体密度变化、神经干细胞数量变化、突触可塑性相关的分子水平变化等通过技术手段直接相联系。这些技术手段还可以用于研究其量效关系及构效关系，从而帮助我们更深入地了解黄酮类化合物在脑内的作用过程。近年来，黄酮类化合物已不仅仅是简单的抗氧化剂，它们各自不同的分子机制也使其在治疗多类记忆功能障碍上都表现出不错的效果。因此，黄酮类是寻求新一代治疗认知障碍药物重要的前体物质。

参考文献[1]BERCHTOLDNC,COTMANCW.EvolutionintheConceptualizationofDementiaandAlzheimer’sDisease:Greco-RomanPeriodtothe1960s[J].NeurobiologyofAging1998;19(3):173-89.[2]JML.UpdatedKnowledgeAboutPolyphenols:Functions,Bioavailability,Metabolism,andHealth.[J].CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition2012;52(10):936-48.*作者简介：苏航(1989-)，女，硕士，主要从事认知障碍研究。

**通信作者：陈真(1963-)，女，教授，博士生导师，主要从事生化药理与毒理研究。