利福平注射液与常用溶媒配伍的稳定性研究

利福平注射液与常用溶媒配伍的稳定性研究

1王璐2刘幸刘向芳4杨赛祯5刘小仙

1王璐2刘幸刘向芳4杨赛祯5刘小仙昆明市第三人民医院药剂科云南昆明650041

2015年12月《中国医学人文》

摘要:目的考察利福平注射液与输液配伍的稳定性。方法测定用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液稀释利福平注射液后的外观、pH值、不溶性微粒、含量测定以及有关物质的检测。结果利福平注射液在外观、pH值、不溶性微粒及含量测定中均无明显区别，但在不溶性微粒检测中，在0.9%氯化钠中偏高。结论利福平注射液应用5%葡萄糖注射液配伍以免产生过多不溶性微粒，产生血栓静脉炎或者不良反应。

关键字:利福平注射液；溶媒配伍；稳定性

中图分类号：R978.5文献标志码：A

利福平主要是通过链丝菌获取的一种抗生素，在临床中是治疗抗结核病最有效的一种药物，主要用于肺结核、其他结核病等方面的治疗，还可以应用于耐β-内酰胺酶菌和表皮链球菌、耐药军团菌、厌氧菌以及金黄色葡萄球菌等方面导致的重症感染。目前，在国内经常用到的利福平剂型为复方制剂、片剂以及胶囊剂。伴随着医疗技术的快速的发展，最近在市场中出现了粉针剂、注射液。在水中利福平几乎不溶，而且分子还包含有1.4-萘二酚官能团，通过碱性很容易氧化成醌型衍生物。本文主要通过不同温度和不同时间来观察利福平注射液与常用溶媒配伍的稳定性，为临床应用提供有效的参考依据。

1仪器和试药

1.1PH计

PH计（上海雷磁，编码PHS—3C）；澄明度议（上海黄海药检仪器有限公司）微粒检测器（天大天发，编码QC—026）；水浴锅（HWS24型）；福斯自动定氮仪；移液管；三角瓶；试管；试管架；洗耳球；时钟。Waters1525型泵,Waters2487型检测器,Waters5CH型柱温箱，WatersBREEZE数据处理软件，水浴恒温器(精度±0.1℃)，旋涡器，微量移液器，衍生专用管[1]。

1.2试剂与药品

利福平注射液（云南盟生药业有限公司生产，规格：0.45g批号：20130809—3）；0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业有限公司，规格：250ml/瓶，批号：N13100909-1）；5%葡萄糖（四川科伦药业有限公司，规格：250ml/瓶，批号：N131243509-8）硼砂pH9.182；邻苯二甲酸氢钾pH4.003；混合磷酸盐pH6.864（天津市科密欧化学试剂有限公司）；硫酸滴定液（汕滇药有限公司，批号：20120707）；硫酸铜（天津市大茂化学试剂厂，批号：20110302）；硫酸钾（汕头市达濠区精细化学品有限公司，批号：2007410）；16种氨基酸对照品（中国生物制品检定所提供）；AccQFluor衍生剂(6-氨基喹啉基-N-羟基琥珀氨基氨基甲酸酯)；AccQTag醋酸—磷酸盐缓冲液；乙腈（色谱纯）。

2实验方法

2.1系统适用性

选取利福平对照品、醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品、3-甲酰利福霉素SV对照品等适量，用少量的乙腈溶解后，再用乙腈-水（1:1）稀释制成1ml中各约0.04mg的混合溶液，选取10μl注入到相色谱仪，各峰间的分离度要符合要求[2]。

2.2色谱条件

精密量取适量的对照品，使用少量的乙腈剂型溶解后，再用乙腈-水（1:1）剂型定量稀释，并制成1ml中含有的10μg的溶液。紧密选取醌式利福平、N-氧化利福平、3-甲酰利福霉素SV，选取适量的对照品，在乙腈溶解后，再用乙腈-水（1:1）剂型定量稀释，并制成1ml中含有的10μg的溶液，作为对照品的溶液。照含量测定色谱条件，选取对照溶液10μl注入到相色谱仪中，在紧密选取对照溶液和杂质对照品的溶液和配伍溶液1以及配伍溶液2等各10μl，将其分别注入到液相色谱仪中，并登记色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

2.3配伍液的制备

规格0.45g/瓶（批号：20130561），（1）将10ml注射用水加入利福平注射剂瓶中，摇晃时利福平完全溶解，随后加入250毫升5%的葡萄溶液，摇均作为配伍溶液1，在进行0h、2h、4h、8h和12h的测定。（2）将10ml注射用水加入利福平注射剂瓶中，摇晃时利福平完全溶解，随后加入250毫升0.9%氯化钠溶液，摇均作为配伍溶液2，在进行0h、2h、4h、8h和12h的测定。

3结果

3.1溶液外观、pH值测定

选取配伍溶液1、配伍溶液2，分别进行0h、2h、4h、8h和12h的输液性状观察和测定PH值。仪器：选取上海雷磁仪器厂的PH计（PHS—3C）。

4讨论

利福平（RIF）是目前治疗抗结核最有效的一种药物，已经广泛应用到临床治疗中，由于近年来，很多贫困区域结核病的发生率越来越多，目前结核病已经成为危害人类健康健康的重要疾病之一[3]。RIF在临床上售剂型主要分为胶囊、复方制剂、片剂、粉针、滴眼剂以及注射液等。通过本实验发现，以甲醇制成利福平的溶液的稳定性比较好，但是还不能满足含量分析的要求。而通过使用乙腈配伍的利福平溶剂，则很稳定，充分满足测定工作的需求，且发挥性比较大，与本研究基本类似。同时，研究表明，利福平和各种溶媒配伍后的混合液会随着温度的提高而升高，利福平的含量都呈现不同程度的降低。在10℃和20℃温度下，利福平含量相对稳定，30℃和40℃下，利福平的含量下降很快，4h内可降至90％以下。且随着放置时间的延长，利福平的含量下降也加快。30℃和自然光线条件下测定利福平的含量稳定性，发现利福平注射液在溶媒中都降解得比较快，这可能与利福平对光不稳定，在光照条件下容易降解有关。

本研究还发现利福平注射液在0.9%NS和5％GS中能充分溶解，颜色澄清透明，在4h以内，以5％GS中最稳定，0.9%NS中次之。在250mL5％GS溶液和0.9%NS中加入0.45g利福平，充分振摇5min，静置30min，观察到5%GS中有1～2颗不溶性红色颗粒，0.9%NS中有4～5颗不溶性红色颗粒，分析原因可能是注射用利福平稍偏碱性，0.9%NS注射液长时间放置也稍偏碱性，所以利福平注射液会有不溶性微粒产生。

以上实验结果提示，利福平注射液在0.9%NS和5%GS溶液中的稳定性相近。利福平注射液能够溶于0.9%NS和5%GS注射液。根据以上实验结果，作者建议临床上最好选用NS作为利福平的溶媒，并且溶液配好后应在4h内使用完。如确实必须，可选用5％GS作为溶媒，但也应在2～4h内使用完。如需暂时放置，应尽量放在冰箱中低温保存，以免降低疗效。应尽量避免把利福平与碱性溶液或药物配伍使用，以免析出。利福平在光照下很不稳定，易降解，应避光保存，滴注过程中最好使用避光袋保护，以保持更好的疗效。

参考文献：

[1]王霞;梅玲.注射用灯盏花素与常用溶媒配伍稳定性考察[J].华西医学,2014(02):121-123.

[2]荣敏.注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠与四种临床常用溶媒配伍的稳定性研究[J].中国医药指南,2012(03):189-191.

[3]郎轶咏;王强;孙晓璐.苦碟子注射液与常用溶媒配伍的稳定性研究[J].中国药房,2014(06):221-223.

[4]高红，王东凯，仲静洁，等．利福平注射液的制备与质量控制[J]．中国药剂学杂志，2005，3(5)：261-264．

[5]赵彩香．注射用利福平含量测定方法的研究[J]．临床肺科杂志，2002，7(4)：54-55．

[6]刘英．利福平的稳定性[J]．临床医学，2002，22(10)：41-42．

[7]张建新，张国斌，王强，等．哌拉西林／他唑巴坦粉针剂与不同溶媒配伍的稳定性[J]．中国医院药学杂志，2003，23(12)：764—765．

[8]张宁，范青，范广俊，等．磷酸肌酸钠在不同输液中的稳定性[J]．中国药师，2007，lO(1)：78—80．