PET/CT在伴有脑软化灶的难治性癫痫致痫灶定位中的应用

PET/CT在伴有脑软化灶的难治性癫痫致痫灶定位中的应用

陈有林张苓陈礼刚

陈有林张苓陈礼刚（泸州医学院神经外科四川泸州646000）

【中图分类号】R742.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)5-0438-03

【摘要】对伴有脑软化灶的难治性癫痫目前可选用手术治疗的方式，术前对癫痫灶的定位非常重要，因为影响手术效果和预后。目前使用PET/CT对大脑癫痫的精确定位和大脑功能的评估受到临床的高度重视，使手术治疗脑软化灶伴发难治性癫痫取得了良好的效果。本文对PET/CT在这方面的应用和前景进行综述。

【关键词】脑软化灶难治性癫痫PET/CT定位

癫痫是神经系统常见的慢性疾病，年发病率0.05%-0.3%[1-2]中国五省农村调查发现癫痫患病率0.7%，活动癫痫率0.46%。目前约有癫痫病人500万-600万[3],每年新增发病36万人，对人类健康造成巨大威胁。时至今日，现代电生理学、影像学飞速发展，致痫灶的精确定位率越来越高，相应的提高了外科治疗癫痫的成功率。神经影像学自上世纪50年代的普通脑电图发展到现在的视频、长程脑电图、术中皮层脑电图的监测技术也日趋完善。神经影像学自上世纪的CT、MRI等，已发展到磁共振质子波谱（MRS）和功能性磁共振（f-MRI）、磁源成像（MSI）等阶段。目前用于癫痫灶定位的主要方法有VEEG、EcoG、PET及SPECT(单光子发射计算机体层显像)等。皮质脑电图监测是癫痫灶定位的金标准，但由于颅内EEG是创伤性检查，因此在应用上受到限制。VEEG可连续记录发作间期脑电图，可以提高致癫灶的检出率，但是由于脑脊液、颅骨、皮下组织、皮肤等结构对电流的传导率不同，电流在穿过上述组织时方向发生偏移，导致定位不准确。近年来，正电子发射断层扫描（positronemissiontomography,PET）在癫痫外科术前定位研究越来越受到重视，通过合适的示踪剂进行PET显像，可获得标记物在脑内的分布、运输和排泄等情况，反映脑的代谢、氧利用、血流灌注及受体分布等变化，从而为相关疾病的诊断、制定治疗方案、疗效的判断、预后的评估等提供客观依据。本文对PET/CT在软化灶中致痫灶的定位价值作一综述。

1、PET/CT原理

PET显像是通过采集正负电子湮灭后发出的射线进行断层重建成像的一种设备，它是选择一种参与体内某一生理代谢过程的物质(如Deoxyglucose，DG)并标记上一种发射正电子的核素(如18F)，由此形成示踪剂([18F]fluoro一2一deoxy—glucose，18F-FDG)示踪剂静脉注入人体后,通过血液循环参与体内代谢过程，或被限制在某些特定的组织内,最后通过排泄途径而消失。示踪剂注入体内的整个过程，都可以使用PET扫描仪在体外探测示踪剂发出的正电子湮灭的辐射信号，从而确定示踪剂在体内的位置，由此得到示踪剂在体内的代谢过程与分布图像。采集射线的多少反映出射线发出的原始部位器官或组织的代谢状态，进而间接得到相应部位的生理生化等信息,从而为临床医生提供有价值的参考信息。PET／CT是将PET提供的组织细胞代谢显像及在大分子、蛋白质、核酸基础上进行的分子影像和CT提供的反映组织解剖结构、血流灌注的显像有机地结合在一起的最先进的影像设备。它也是目前进行临床分子显像研究使用最广泛、最重要的影像设备。PET／CT技术目前在临床上主要应用在肿瘤疾病、心血管系统疾病和神经系统疾病3个方面的诊断，PET/CT不是简单地把PET显像与CT图像叠加，而是用硬件方法在PET系统上装置具高性能诊断功能的多层螺旋X—CT。在同一张检查床，同一时间完成CT的解剖影像扫描和PET的功能影像扫描。获得的数据在同一个工作站完成图像处理，克服了病人分别做CT和PET的位置偏差，使透射和发射图像的对位准确，保证了校正数据的可靠性。两者获得的图像同机融合。从而既获得脏器的解剖信息，又获得了其功能代谢信息。不仅清晰显示出躯体或器官的解剖形态结构，而且精细地描绘出机体分子水平上的生理病理和生物代谢过程[4]。Engel等认为，在这些代谢减低区域内相对健康的神经元受抑制，活性下降，从而使细胞葡萄糖代谢减低，血流灌注继发减少，所以发作间期PET显像上出现低代谢或低灌注表现。发作间期18F-FDGPET显像对癫痫灶的检出率约80％-90%。临床研究证实，癫痫病灶在发作间期18F-FDGPET显像中表现为局部区域的葡萄糖代谢降低，其敏感性和特异性分别可达84％，86％[5]。近年来，SPM软件在PET和MRI的应用，为局部代谢灶的准确定量分析提供了可能，但具体的参考值需要临床进一步总结。国外有资料表明,低代谢和正常代谢交界区在癫痫发病中的作用不可忽视[6]。

2、脑软化灶的病理生理特点

脑软化灶伴发难治性癫痫是癫痫外科的主要部分之一，部分患者经正规系统的药物治疗仍不能有效地控制发作，严重影响患者的生存质量。引起脑软化的原因主要有颅脑外伤、新生儿缺氧、医源性创伤和脑发育不良、感染、血液循环障碍等。由这些原因引起的脑组织液化坏死，称为软化灶[7]。其早期镜下表现为神经细胞大片坏死、间质水肿及炎性反应，随后神经细胞消失。由于没有神经细胞的存在，软化灶本身并不引起癫痫，而真正引起痫性放电的部位在周围脑组织的病理性神经细胞[8]。晚期病变肉眼呈灰白色或灰黄色纤维样组织，镜下可见纵横交错,粗细不一的纤维束构成的疤痕，主要是胶质细胞增生。脑内纤维疤痕组织牵拉，包埋少数残存的正常神经元，引起异常放电，增生的胶质细胞功能异常等，均可影响神经元的正常电生理活动，从而导致癫痫发作。脑胶质细胞增生是中枢神经系统对各种损害因子所致损害的反应性胶质细胞增生的修复改变，但是过多的胶质增生又将成为阻碍神经元髓鞘和轴索生长的机械性屏障，影响神经元结构的修复和功能恢复，从而出现一系列的临床症状，称之为脑胶质增生。癫痫是一组疾病的综合征。以病程中有反复发作的神经元异常放电所致的短暂性中枢神经系统功能失常为特征。外科治疗癫痫的理论基础是切除所谓致痫灶，术前定位致痫灶有重大意义，直接关系着手术效果。癫痫灶指的是功能异常的致癫痫脑组织，其中所含神经元在癫痫发作的间歇期能量爆发放电成为癫痫活动的起步点。癫痫病灶(epileptogenielesion)和癫痫灶(epileptogenieloci)是两个概念。大脑结构异常的病灶并非总是癫痫灶，它们可以重合或癫痫灶在病灶之中、之外或边缘，也可能分离分布在不同部位。由于脑软化灶没有神经细胞的存在，软化灶本身并不引起癫痫，而真正引起癫痫性放电的部位在周围脑组织的病理性神经细胞[9]。“癫痫病理灶”又称“癫痫产生病灶”或“癫痫病灶”，是神经病理学概念，指能较易确认的在脑内的形态学异常，并相信这种异常能间接或直接导致脑电图上的痫性放电和临床上的癫痫表现。除脑的这些病变，如肿瘤等外，在这些病灶内或/和边缘、邻近、甚至较远的皮质，尚存在一个或数个功能性痫灶，即致痫灶，它直接引起抽搐发作。癫痫病理灶和致痫灶，二者合称为“病灶-功能性致痫灶复合体”（Lesional-functionalepieptogeniccomplex）。因此，继发行癫痫的病理学应包括“病理灶的病理改变”和“致痫灶的病理改变”，而致痫灶的病理改变则是抽搐发作的形态学基础。癫痫病理灶大多数可以在X线、CT、MRI等上显示，如肿瘤、脑血管畸形和外伤瘢痕等；有的则只能在显微镜下才能发现。同一病例，癫痫病理灶可只是一处，亦可多处。单一的癫痫病理灶，如肿瘤、血管畸形等，其致痫灶常主要位于癫痫病理边缘；在较广泛的癫痫病理灶，如颞叶内侧硬化、外伤性瘢痕等，其致痫灶常主要包含其内。有时远离癫痫病理灶的同侧脑区也有痫性放电。有研究表明，部分性癫痫，脑功能异常不只限于病灶内或边缘，而是许多脑功能异常的总和[10]。

3、PET在脑软化灶并发难治性癫痫中的定位价值

3.1代谢显像

癫痫发作期，癫痫灶神经元过度发放，大量神经元细胞反复去极化，能量消耗增加，导致局部血流和葡萄糖代谢明显增多，18F-FDGPET显像表现为高代谢[11]。目视下ROI分析技术显示癫痫灶代谢较对侧增加10%以上，癫痫的发作间期无额外耗能，而且由于癫痫的血流及代谢减少，18F-FDGPET显像表现为低代谢，目视下ROI分析技术显示癫痫灶代谢较对侧减少5%以上[12]。18F-FDGPET是广谱显像示踪剂，其显像检测脑局部代谢情况已广泛用于中枢神经系统疾病方面，如二级以上胶质瘤的诊断及胶质瘤的术后复发或坏死的鉴别诊断，但报道最多的是对癫痫的定位诊断，是目前公认的癫痫术前最佳的无创性定位方法[13]。发作间期18F-FDGPET显示局部葡萄糖代谢降低，而在发作期原来葡萄糖代谢降低区反而升高，这种发作间期放射性分布减少而发作期增加的区域，可确定为癫痫灶[14]。特别是部分性发作癫痫，18F-FDGPET能明确癫痫灶[15]。

3.2受体显像

3.2.1脑外伤、感染及出血后机化等引起的脑内瘢痕组织以及海马硬化均可引起继发性癫痫。瘢痕组织及硬化的海马中含有大量的神经胶质细胞，在星形胶质细胞中富含MAO-B受体，因此，通过MAO-B受体分布和含量的测定可进行继发性癫痫的定位诊断。DED是MAO-B的特异性配体。Fowler等对7例脑外伤继发癫痫患者同时作11C-DED和18F-FDGPET显像，结果证实11C-DEDPET显像较18F-FDGPET显像更具有特异性[16]。多巴胺、5-HT、肾上腺素等神经递质从神经末梢突触部位分泌后，一部分被神经末梢突触前膜重吸收，另一部分被单胺氧化酶（MAO-B）脱氨基后清除。MAO-B活性与癫痫有关。MAO抑制剂可与此酶结合而破坏其活性，减少神经末梢突触间隙递质的破坏，提高递质的浓度，延长其使用时间。MAO-B抑制剂在脑内的浓度和清除速度间接反映酶的活性。Depreny1是MAO-B的配体，与MAO-B有高度亲和力，是MAO-B的不可逆阻滞剂，11C-DEDPET显像已用于人脑的MAO研究[17]。

3.2.2GABA(r-氨基丁酸)主要存在于中枢神经系统，是人脑中含量最多，分布最广泛的抑制性神经递质，大脑中约40%的突触是GABA能。GABA在脑内代谢的任何环节出现障碍后，如合成、释放减少、受体变性或消失都可致癫痫发作。中枢性苯二氮卓受体（BIR）与r-GABA受体相互关联，并能促进r-GABA的抑制功能，利用PET技术可以检测局限性癫痫的局灶BIR改变，从而为癫痫灶定位提供另一方面信息和依据。11C-氟马西尼（11C-FMI）是CBIR的可逆高度特异性拮抗剂，对周围性BIR和其他受体的亲和力低。Ｓavil等人用11C-FMIPET发现全面性癫痫无明显局限性GABAA/BI受体密度异常，TLE的痫灶中GABAA/BI受体密度降低，而颞叶外癫痫灶可表现为密度增高。又可表现为密度降低或二者兼有[18]。此外，Dianel等发现GABAA/BI受体与年龄有相关性，从出生后到10-20岁,二者呈反向变化[19]。

3.3脑血流图像

PET通过150一标记的H2O来测定脑血流情况。在发作间期，PET显像上致痫区可表现为低血流灌注区，但较实际范围更大。由于150的半衰期短以及癫痫发作的无法预测性，很难进行发作期扫描。脑血流显像敏感性较低，常常发生定侧错误[20]。半球间葡萄糖代谢和血流量不对称程度与癫痫持续时间有关，这种不对称的程度在葡萄糖摄取方面的变化较血流量变化更明显。Breier等认为在逐渐进展的脑代谢和脑血流量之间存在着相对的解偶联关系[21]。Spanaki等的研究发现在复杂外伤性癫痫的发作频率、引起癫痫继发性全身发作的时间长短、海马容积以及代谢状况之间并无相关性。认为代谢和病理学的异常发展并不因为癫痫得到足够控制而发生改变[22]。致痫灶的存在可能与神经元进行性损伤有关，即便是癫痫通过药物得到足够控制。

3.4PET在软化灶伴发难治性癫痫中的应用

PET检测的是活体脑组织代谢功能的异常，在发作期癫痫灶表现为高代谢，在发作间期则为低代谢，因此可根据脑局部的代谢改变无创定位致痫灶，软化的脑组织PET显像表现为低代谢或无代谢区，紧邻软化灶与正常脑组织之间区域PET可表现为异常（低或高）代谢，此区域的脑组织才为致痫灶，因此放射治疗的靶区除软化灶外还应以软化灶周边脑组织为主。不能完全根据CT或MRI所显示的软化灶范围确定癫痫灶。PET结合VEEG等功能检查对这部分脑软化灶癫痫患者的致痫灶确定有重要价值。因为发作间期PET的低代谢区并不完全是癫痫灶，低代谢改变可以是癫痫的原因，也可以是长期异常脑电活动造成局部神经元缺失的结果。1998年Andermann报道了17例位于额叶的脑软化灶导致的顽固性癫痫的手术治疗，其中12例不再发作或很少发作，手术成功的关键在于尽可能地切除脑软化灶及其周围潜在的致痫灶[23]。

PET作为一种无创性高准确性和高灵敏度的检查方法，目前在癫痫定位诊断中的作用明显优于其他检查。然而也存在不足：1、低代谢区通常比相应区EEG显示范围大，同时对非颞叶起源的癫痫有20%-30%与EEG不相符合。或者发现不了非病变性部皮质性癫痫。2、PET分辨率低及对病灶性质的判断虽称分子影像学，但目前任然代替不了病理切片。3、价格昂贵，限制了PET在临床上的广泛应用。4、体内受体含量和分布可受年龄因素的影响等。

4、展望

脑软化灶伴发难治性癫痫主要治疗方法是外科手术或立体定向治疗。而致痫灶的准确定位和术前功能区评价是手术治疗成功的关键。PET侧重于诊断癫痫病灶生理生化代谢的异常改变，且可观察局部血流量、脑糖代谢、脑氧化代谢、受体改变，其敏感性高于CT或MRI。同时，PET对研究癫痫发病机制，抗癫痫药物作用机制，评价抗癫痫药的作用效果都可起到非常重要的作用。在以后的研究中尚需仔细深入地了解癫痫的生化和分子病理机制，以利于选择合适的放射性核素示踪剂对癫痫灶进行定位，开发有效地抗癫痫药物及评价其疗效等。

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