亚临床甲减的早期干预在妊娠期妇女中的临床价值

亚临床甲减的早期干预在妊娠期妇女中的临床价值

李美珍聂玉香吕娜王少婷

李美珍聂玉香吕娜王少婷(山东省东营市人民医院内分泌科257034）

【中图分类号】R714.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）5-0193-02

【摘要】妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(甲减)的患病率较高，美国流行病调查显示约占妊娠妇女的2%-5%。多项研究证实妊娠妇女患亚临床甲减可影响其后代的智力发育，并可能产生各种产科并发症。妊娠期亚临床甲减影响后代智力发育的确切机制尚不清楚。专家多主张对血清促甲状腺激素升高的孕妇或计划怀孕的妇女，应及时给予左旋甲状腺素治疗。但是对于妊娠期妇女是否应常规进行亚临床甲减的筛查仍存在争议，另外左旋甲状腺素替代治疗的效果还需大量循证医学资料来证实。

【关键词】妊娠亚临床甲减症胎儿智力发育并发症

【Abstract】Subclinicalhypothyroidismhasaprevalenceof2%to5%inpregnantwomen.Severalstudiesshowsubclinicalmaternalhypothyroidismmightbeharmfultoembryofetalbraindevelopment，andassociatewithpoorpregnancycomplications.Itisnotclearhowsubclinicalhypothyroidism，wherethereisnormalthyroxine，impairsfetalbraindevelopment.Specialistsrecommendthatpregnantwomenwhosethyroidstimulatinghormoneelevatedshouldbegiventhyroxinesupplementationintime.Butthereisnotenoughevidencetodeterminewhetherscreeningforsubclinicalhypothyroidismbeforeorduringpregnancyintheasymptomaticwomaniswarrantedornecessary.Itshouldconductarandomizedcontrolledtrialinwomenwithsubclinicalhypothyroidismbecausetheoutcomesandbenefitsofsupplementaltreatmentareuncertain.

【Keywords】PregnancySubclinicalhypothyroidismFetalBraindevelopmentComplications

目前的研究发现妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对母亲及胎儿均有影响。近年的调查发现妊娠妇女中约有2%-5%存在亚临床甲减[1-2]，其病因包括自身免疫性甲状腺炎、碘过量、治疗性甲状腺损伤(131I治疗、甲状腺手术)和抗甲状腺药物治疗等[3]。亚临床甲减的诊断依据是血清促甲状腺激素(TSH)水平超过统计学正常参考范围的上限，而游离甲状腺素(FT4)水平在正常参考值范围内，但必须排除其他可引起TSH升高的原因[3]。本文回顾近几年文献，就亚临床甲减对妊娠的影响、妊娠期亚临床甲减的早期干预治疗及筛查进行综述。

1甲状腺激素与胎儿发育

甲状腺激素对胎儿的生长发育非常重要。动物试验和临床研究均发现，甲状腺激素直接促进胎儿大脑的发育、成熟。胎儿的甲状腺激素来源于母体和胎儿自身。自妊娠11周起，胎儿的下丘脑和垂体开始分泌TSH释放激素(TRH)和TSH，甲状腺组织亦具备了摄碘能力。尽管自妊娠12周起，胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素，但直至妊娠中期胎儿甲状腺功能才完全建立。研究表明，胎儿体内的甲状腺素(T4)水平自妊娠18-20周起逐渐增加，至35-37周达到高峰，在胎儿甲状腺功能完善前后，母体T4通过胎盘向胎儿的转运对胎儿的发育很重要。出生时脐带血中30%的T4仍来自于母体。早期研究认为母体的甲状腺激素通过胎盘极少，胎儿的脑发育主要依靠胎儿自身产生的甲状腺激素。但近年来研究证实母体甲状腺激素可穿过胎盘到达胎儿体内，对孕早期胎儿的脑发育起重要作用。孕早期母体甲状腺激素水平对胎儿的脑发育最为重要。

2亚临床甲减对妊娠的影响

2.1亚临床甲减对胎儿的影响近期多项研究发现妊娠期患亚临床甲减的孕妇其胎儿大脑的发育可受影响。Pop等[4]对220名孕12周的妇女进行FT4检测，并于婴儿出生后10个月时对其神经精神系统的发育进行评价。该研究发现，孕12周时FT4水平位于最后10个百分位点的孕妇，其后代出现神经精神系统发育障碍的危险性是FT4水平位于前90个百分位点孕妇分娩婴儿的5.8倍。Pop等[4]对这些儿童进行随访，于1岁和2岁时再次评价其神经精神系统，进一步证实了上述研究结果。另有研究检测了25216名孕妇妊娠4-6个月(T2期)时的TSH水平，发现62名孕妇符合亚临床甲减的生化诊断标准。对这62名妇女的后代于7-9岁时进行智力评价，发现母亲于确诊后立即采用T4补充治疗的14例儿童的智商(IQ)与124名母亲甲状腺功能正常的同龄儿童无差别，但母亲未采用T4治疗的48例儿童，其IQ较对照组儿童平均低7分左右，其中IQ低于85分者占19%，而对照组仅占5%。这些观察均提示妇女在妊娠期发生亚临床甲减可影响其后代大脑的发育，并伴有继发的神经精神异常[5]。

2.2亚临床甲减对孕妇的影响妊娠期的亚临床甲减也可造成各种产科并发症。Surks等[3]指出，高TSH水平可能与流产几率升高有关。当孕妇TSH>10mU/L时，死胎的发生率明显增加[6]。Casey等[7]对17298名孕期≤20周的孕妇进行甲状腺功能筛查，结果404例(2.3%)符合亚临床甲减的诊断。该404例孕妇发生胎盘早剥的几率是正常孕妇的3倍，分娩早产儿的几率为正常孕妇的2倍。Poppe等[8]发现(包括甲减及亚临床甲减)自身免疫性甲状腺炎患者的不育症、流产、早产、先兆子痫的发生率高于正常妇女。可见，亚临床甲减可能导致流产率升高、胎儿早产、胎盘早剥，从而影响胎儿的存活率。流行病学调查发现，每年约有2%-5%的亚临床甲减患者进展为临床甲减[3]。自身免疫性甲状腺炎是引起亚临床甲减的主要原因。大多数亚临床甲减的孕妇，其血清TSH水平升高的同时，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平也显著升高。研究者对妊娠期亚临床甲减的62名妇女随访11年后发现，其中64%发展为临床甲减，而对照组妇女中仅有4%发生临床甲减。因此，妊娠期亚临床甲减的妇女进展为临床甲减的危险性增加。

2.3亚临床甲减影响妊娠的机制目前对亚临床甲减影响妊娠的机制仍不清楚。孕早期胎儿的大脑发育依赖于母体的T4水平。Rosa等[5]研究发现，胎儿体液的T4水平与母亲的T4水平相关。妊娠1-3个月(T1期)母体营养物质包括T4直接转运至胚胎外腔，随后通过第二卵黄囊进入胎儿的消化干及循环。至T2期，第二卵黄囊和2/3的胎盘组织退化，母体的甲状腺激素则可通过胎盘直接进入胎儿的血液循环。早在妊娠5-6周时，羊膜腔内已发现T4;妊娠9-10周时，胎儿的脑组织内出现T3核受体(T3R);妊娠13周时，胎儿大脑皮质T3的浓度可达到成人的50%-60%，且20%34%的T3R被T3结合。这些结果提示在胎儿甲状腺功能建立之前，即妊娠的第1-6个月(T1期和T2期)，胎儿的脑组织结构发育完全依赖于母体的甲状腺激素。至妊娠第7-9个月(T3期)时，胎儿的脑发育才依赖于胎儿自身甲状腺产生的甲状腺激素[9]。Rosa等[5]认为即使甲减妇女的FT4正常，其胚胎及胎儿组织对FT4的利用率也是降低的，致使胎儿体液中FT4水平和脑发育所需利用的T4水平不足，影响胎儿脑组织的发育。有学者推测，虽然母体FT4水平仍处于正常范围内，但TSH水平升高提示这些孕妇需要比平时更多的甲状腺激素以适应胎儿大脑的发育，如得不到及时补充，则可造成胎儿大脑发育受损[8]。Casey等[7]观察发现，亚临床甲减的孕妇发生早产的危险率是正常人的两倍，推测新生儿及儿童期出现神经精神系统受损主要与早产有关;同时甲状腺激素直接参与胎盘发育，亚临床甲减可能造成甲状腺激素轻度不足，引起新生儿早产。

3妊娠期亚临床甲减的治疗原则

对于妊娠期亚临床甲减多主张积极治疗。然而应何时开始予以T4治疗以预防后代脑损伤尚不清楚。有研究报道了8例在孕5-10周确诊为亚临床甲减的母亲，于确诊后立即开始左旋甲状腺素(L-T4)治疗，所有后代于4-8岁时的IQ评价均正常。Mitchel等[10]对孕8-10周时确诊的8例亚临床甲减和1例临床甲减的孕妇于确诊同时即开始快速补充L-T4，其后代在9个月时的IQ正常。目前对妊娠期亚临床甲减给予L-T4替代治疗能否预防或者逆转后代智力受损的问题仍有争议[7]。有学者认为孕10周之前胎儿大脑发育所需的甲状腺激素完全由母体提供，若在孕10周之后再进行治疗，可能无法改善由早期T4不足造成的胎儿神经发育受损。对此仍需进行多中心、大样本、随机、前瞻性的系统研究来证实药物治疗的疗效。1999年美国临床内分泌协会(AACE)已提出了妊娠期亚临床甲减的治疗原则。2002年美国甲状腺学会、AACE和内分泌医师协会制定了亚临床甲状腺疾病诊疗指南[3]。

4妊娠期亚临床甲减的筛查

对于孕期亚临床甲减的筛查颇有争议[11]，多数内分泌科医师主张对所有妊娠妇女和计划怀孕者进行血清TSH筛查。1999年AACE提出必须对妊娠妇女及所有考虑怀孕者常规进行TSH检测。2002年美国甲状腺学会、AACE和内分泌医师协会认为孕妇和计划怀孕的妇女应该检查血清TSH，特别是存在高危因素的妇女[3-12]。高危因素包括甲状腺疾病家族史、甲状腺手术史、甲状腺功能异常史、有甲减症状及体征、甲状腺肿大、有1型糖尿病及其他自身免疫性疾病。美国妇产科协会则提出仅对有甲状腺疾病史或存在甲减症状的妊娠妇女检查血清TSH，而不是对所有的孕妇进行筛查[13]。2004年美国甲状腺协会就该问题进行讨论，有学者认为由于尚缺乏妊娠期亚临床甲减大规模筛查的数据，替代治疗疗效评估亦不明确。因此，专家组目前主张对有高危因素的妊娠妇女进行TS筛查，待将来临床研究不断完善后，进一步确定筛查对象。

总之，妊娠期亚临床甲减的患病率较高，已有证据表明妊娠妇女的亚临床甲减对其后代的智力发育有影响，并有可能产生各种产科并发症。专家主张对血清TSH升高的孕妇或计划怀孕的妇女，应及时给予L-T4治疗。妊娠期亚临床甲减影响后代智力发育的确切机制仍有待进一步研究，对于妊娠期妇女是否应常规进行亚临床甲减的筛查也存在争议，L-T4替代治疗的效果还需大量循证医学资料的证实。妊娠期亚临床甲减的防治已成为内分泌领域的新问题。

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