脂肪组织缺氧、炎症及纤维化

(整期优先)网络出版时间:2014-12-22
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脂肪组织缺氧、炎症及纤维化

李晓乐刘康刘保林(通讯作者)

李晓乐刘康刘保林(通讯作者)

(中国药科大学中药药理教研室江苏南京211198)

【摘要】肥胖时,脂肪细胞体积肥大,氧供应相对减少,最终会使脂肪组织局部缺氧。当脂肪细胞肥大到一定程度时会出现死亡进而引起巨噬细胞吞噬,最终引起慢性炎症反应。同时缺氧会导致细胞外基质的过度沉积进而引起纤维化,而慢性炎症反应也会加剧纤维化的产生。

【关键词】脂肪组织;缺氧;炎症;纤维化

【中图分类号】R965【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)34-0380-02

在脂肪组织低氧状态下,脂肪因子表达或分泌变化主要是通过HIF-1调节而实现的。缺氧诱导因子包括HIF-1α和HIF-1β两个活性亚基。HIF-1α受缺氧调控并调节HIF-1活性,作为一种转录因子,它能够催化一些靶基因,进而引起一系列反应。

1.缺氧

肥胖时,脂肪细胞体积肥大,氧供应相对减少,一个直接的后果就是脂肪组织缺氧。有文献报道高脂饲料喂养C57小鼠三个月,脂肪组织会发生局部缺氧[1]。另有文献报道棕榈酸刺激时也会使脂肪组织缺氧,这可能是由于线粒体呼吸链解耦连,氧消耗增加,进而引起相对缺氧[2]。缺氧时,HIF-1α蛋白迅速增加,复氧时又迅速降解,由此可见,细胞内存在着调节HIF-1活性的机制。目前的研究证明:缺氧诱导HIF-1活性主要发生在蛋白质水平,即信号转导等途径来提高蛋白质的稳定性和增强其转录活性。

2.纤维化

2.1ECM

细胞外基质(ECM)是一种由细胞分泌到细胞外的分泌蛋白和多糖构成的网状结构。这种交联结构能将胶原纤维紧密连接,使它们具有强大的弹性与韧性,并能抵抗一些非特异性蛋白水解酶所引起的弹性蛋白分解和胶原溶解。胶原I主要构成细胞外基质网络结构以维持组织的结构和功能,它的亚基会在基因水平及翻译后高度表达,被用来稳定蛋白的形成。胶原VI过渡表达引起的脂肪组织纤维化会导致脂肪组织功能损伤,它的缺失能够减少脂肪细胞坏死及巨噬细胞浸润的比例。

赖氨酰氧化酶(LOX)是一种多功能酶,它能够催化胶原和弹性蛋白的共价交联,稳定细胞外基质,保持ECM内环境稳定,使其不被金属蛋白酶降解。文献报道LOX是HIF-1α下游直接靶点,缺氧时会上调LOXmRNA及蛋白的含量,从而调控下游相应的信号传导通路[1]。

2.2缺氧能够引起纤维化

缺氧时,HIF-1能够诱导其靶基因的转录,并能介导机体对缺氧的适应。缺氧和氧自由基的生成在纤维化中起到重要的作用。有文献通过体外研究证实,肝细胞缺氧后HIF-1α上调可以诱导多种促纤维化因子的过表达[3]。通过动物实验表明在脂肪组织中HIF-1α能够引起纤维化以及胰岛素抵抗[1]。HIF-1α的特异性抑制剂PX-478能够下调纤维化因子。HIF-1α作为一个转录因子,能够引起细胞外基质的合成,最终导致纤维化,也可以催化一系列氧化还原反应,进而影响一些酶比如能够催化细胞外基质交联的赖氨酰氧化酶,进而引起纤维化。

3.炎症与凋亡

肥胖时,肥大的脂肪细胞会分泌一些趋化因子促使单核/巨噬细胞进入脂肪组织。当脂肪细胞肥大到一定程度,脂肪细胞紧紧的束缚在细胞外基质内,会逐渐丧失它的功能,它们就会出现死亡,进而巨噬细胞会以特有的冠状结构聚集在其周围并吞噬它们,最终引起慢性炎症。另外,肥大的脂肪细胞分泌的炎症因子也会引起脂肪组织慢性炎症。脂肪组织中的巨噬细胞有两种表型:M1型和M2型。肥胖时的脂肪组织中,巨噬细胞会表现出从M2型到M1型的转变。同时脂肪组织缺氧引起的炎症会加速细胞外基质的沉积,最终会加剧纤维化的产生。在炎症脂肪组织中,前脂肪细胞,巨噬细胞都会表达和分泌胶原,进而引起纤维化。

4.结语

缺氧条件下会引起脂肪组织纤维化,而纤维化是脂肪组织损伤的一个重要性标志。故而对脂肪组织缺氧及纤维化的进一步研究将为治疗肥胖、预防2型糖尿病和心血管疾病提供新的药物靶点。

参考文献

[1]HalbergN,etal.Hypoxia-induciblefactor1alphainducesfibrosisandinsulinresistanceinwhiteadiposetissue.Mol.Cell.Biol.2009,29:4467-4483.

[2]LeeYS,etal.IncreasedAdipocyteO2ConsumptionTriggersHIF-1α,CausingInflammationandInsulinResistanceinObesity.Cell.2014,157:1339-1352.

[3]邓毅恒.缺氧在大鼠肝纤维化形成中的作用机制[J].西安交通大学学报.2011,32(2):216-219.