胎膜早破与MMP-9及AAT的相关性研究进展

胎膜早破与MMP-9及AAT的相关性研究进展

穆碗如1白玉芳2（通讯作者）张红1南连玲1李

（1青海大学研究生院青海西宁810001）

（2青海大学附属医院产科青海西宁810001）

（3青海省人民医院青海西宁810007）

（4青海大学医学院青海西宁810001）

【摘要】胎膜早破(PROM）是指临产前胎膜自然发生破裂。分为足月胎膜早破和未足月胎膜早破，严重威胁着母儿的生命安全。但目前临床上仍无准确的方法预测胎膜早破的发生。部分研究表明胎膜早破患者血液中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）呈高表达状态，另有学者研究发现a1-抗胰蛋白酶(AAT)与胎膜早破也具有一定的相关性。

【关键词】胎膜早破；基质金属蛋白酶；抗胰蛋白酶

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）02-0010-02

Researchprogressofprematureruptureofmembranesandmmp-9andAAT

MuWanru1,BaiYufang2(Correspondingauthor),ZhangHong1,NanLianling1,LiJie1,LiuWencui1,QiCunxiu3,SuZhanhai4.

1GraduateSchoolofQinghaiUniversity,Xining,Qinghai810001,China;

2DepartmentofObstetrics,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining,Qinghai810001,China;

3QinghaiProvincialPeople'sHospital,Xining,Qinghai810007,China;

4SchoolofMedicine,QinghaiUniversity,Xining,Qinghai810001,China

【Abstract】Prematureruptureofmembranes(PROM)isatypeofPROMthatoccursnaturallybeforebirth.Itisaseriousthreattothelivesofmothersandchildren.However,thereisstillnoaccuratemethodtopredicttheoccurrenceofprematureruptureofmembranes.Somestudieshaveshownthatmatrixmetalloproteinase-9(mmp-9)ishighlyexpressedinthebloodpatientswithprematureruptureofmembranes.Otherstudieshavefoundthata1-antitrypsin(AAT)isalsoassociatedwithprematureruptureofmembranes.

【Keywords】Prematureruptureofmembranes;Matrixmetalloproteinases;Antitrypsin

胎膜早破（PROM）是指临产前胎膜自然发生破裂。妊娠达到及超过37周发生者称为足月胎膜早破（TPROM），未达到37周发生者称未足月胎膜早破（PPROM）。当破膜时孕周越小，胎肺发育不良的风险越高。在PPROM患者中，临床上明显的羊膜感染发生在近似15%～25%，产后感染发生率约为15%～20%；胎龄越小，PPROM使胎盘早剥的发生率增加2%～5%[1]。PPROM是早产最主要的原因之一，在全球每年310万个新生儿死亡中，约35%是由于早产并发症，早产儿脑性瘫痪、学习困难和呼吸系统疾病的发病率增加，不仅影响儿童和家庭，据美国学者统计早产儿的年费用已超过260亿美元[2]。胎膜早破对母婴及社会的影响较大，但目前临床上所有的检查均是在胎膜早破发生后方可确诊，缺乏可靠的方法来预测胎膜早破的发生。

1.MMP-9和PROM

胎膜早破是妊娠期常见的并发症，对母婴的健康影响较大，但其具体的发生机制目前仍尚无定论。在正常妊娠期间，ECM在维持胎膜结构完整性中起着关键作用，MMP-9被认为是分解ECM的主要介质，在没有感染的情况下，胎膜早破与羊水中MMP-9浓度显著升高有关。基质金属蛋白酶组织抑制剂是一组具有抑制MMPs活性的内源性分泌蛋白，MMPs和TIMPs之间的存在某种动态平衡，当其生理平衡受到干扰，会导致胎膜的ECM受损，从而发生胎膜早破。ParkJW等研究表明[3]，羊水培养阴性的组织学绒毛膜羊膜炎患者，羊水中IL-6、IL-8和MMP-9水平越高，羊膜内炎症反应越强。

2.AAT和PROM

α1-抗胰蛋白酶（AAT）是广泛存在于人血浆和组织中的蛋白酶抑制剂，主要由肝细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺泡细胞、肠上皮细胞和角膜上皮细胞合成，其中，肝细胞的产生占主要成分。炎症细胞参与早产、PPROM和PROM，AAT对炎性细胞来源的酶诱导的组织损伤具有保护作用，他们通过对血液样本进行AAT浓度和活性测定，表明PPROM组患者存在AAT缺陷。ALARSSON等认为[4]，早产、先兆子痫、流产等已被证明是与炎症反应相关，炎症标志物被广泛应用于与组织损伤相关的急性相反应，梗死、感染或免疫相关疾病的监测，其中应用最广泛的炎症标志物为C-反应性蛋白（CRP）与红细胞沉降速率（ESR）。ESR受多种因素的影响除炎症反应外（如妊娠），CRP有时也被认为是太过快速灵敏的慢性监测疾病，急性期反应与其他标志物A1抗胰蛋白酶、A1酸性糖蛋白和结合珠蛋白也具有一定的相关性。

3.MMP-9和AAT

胎膜早破（PPROM）已被认为与绒毛膜羊膜炎密切相关。然而，具体机制尚不清楚。据报道α1抗胰蛋白酶（AAT）在PPROM患者的羊水中的浓度降低。然而，羊水中AAT的来源尚未阐明。肿瘤抑制素M（OSM）诱导AAT的表达，而OSM则降低了MMP-9的表达，MMP-9不仅是一种蛋白酶，而且是AAT的抑制剂，AAT可能被MMP-9切割并失活，OSM具有通过减少MMP9的产生以及诱导AAT来预防PROM的潜力。KoepkeJ等认为[5]，AAT是一种急性期蛋白，在炎症或者感染时，循环水平中AAT可迅速增加。MMP-9也是慢性炎症中备受关注的蛋白酶之一。MoonYJ等认为[6]，在炎症刺激下，AAT失活使中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）活性增加，进而诱导MMP-2和MMP-9的表达，同时NE识别AAT作为降解底物而间接增强NE活性。

【参考文献】

[1]Kuba,Kfier,Bernstein,etal.ACOGPracticeBulletinNo.188:PrelaborRuptureofMembranes[J].Obstetrics&Gynecology,2018,131(1):e1.

[2]LimR,BarkerG,LappasM.ActivationofAMPKinhumanfetalmembranesalleviatesinfection-inducedexpressionofpro-inflammatoryandpro-labourmediators[J].Placenta,2015,36(4):454-462.

[3]ParkJW,ParkKH,JungEY.Clinicalsignificanceofhistologicchorioamnionitiswithanegativeamnioticfluidcultureinpatientswithpretermlaborandprematuremembranerupture[J].PlosOne,2017,12(3):e0173312.

[4]ANDERSLARSSON,MARIAPALM,LARS-OLOFHANSSON,etal.Referencevaluesforα1-acidglycoprotein,α1-antitrypsin,albumin,haptoglobin,C-reactiveprotein,IgA,IgGandIgMduringpregnancy[J].ActaObstetriciaEtGynecologicaScandinavica,2011,87(10):1084-1088.

[5]KoepkeJ,DreselM,SchmidS,etal.TherapywithPlasmaPurifiedAlpha1-Antitrypsin(Prolastin?;)InducesTime-DependentChangesinPlasmaLevelsofMMP-9andMPO[J].PLOSONE,2015,10(1):e0117497.

[6]MoonYJ,ChoiJR,JeonMJ,etal.Alterationofelastinmetabolisminwomenwithpelvicorganprolapse[J].JournalofUrology,2011,185(5):1786-1792.