35例胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理学分析

35例胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理学分析

梁锐1王志强2陈天星1张连郁3孙保存3

梁锐1王志强2(通讯作者)陈天星1张连郁3孙保存3罗丽琳1朱静1王钦卿1

(1云南省第一人民医院病理科云南昆明650032)

(2昆明医科大学第一附属医院云南昆明650032)

(3天津医科大学附属肿瘤医院天津300060)

【摘要】目的：分析总结胃肠道神经内分泌肿瘤(GINEN)的临床病理学特征。方法：对35例GINEN患者的临床病理学资料及治疗方案进行回顾性分析，并通过免疫组化方法检测Syn、CgA、Ki-67等指标的表达情况。结果：35例GINEN患者中男19例，女16例；平均年龄56.9岁；肿瘤最大径平均3.9cm；病变多发生于直肠和胃。临床症状主要表现为非特异性的消化道症状。35例患者均行手术切除。根据WHO2010年GINEN新分类标准：20例(57.1%)神经内分泌瘤(NET)，其中，G1级12例，G2级8例；9例(25.7%)神经内分泌癌(NEC)和6例(17.1%)混合性腺神经内分泌癌(MANEC)。免疫组化检测Syn和CgA的表达率分别为94.3%和57.1%。结论：GINEN临床表现无特异性，确诊依靠病理学诊断。GINEN的新分类分级系统更加客观合理，不同组织学分型分级的GINEN的临床病理特点各不相同，加深对其病理形态学认识和合理开展免疫组化可提高确诊率

【关键词】神经内分泌肿瘤胃肠道病理学回顾性分析

【中图分类号】R730.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）10-0027-02

胃肠道神经内分泌肿瘤是起源于消化道具有胺前体摄取与脱羧能力神经内分泌细胞的一类具有异质性的肿瘤，它具有多向分化和分泌多种活性激素的能力，在生物学行为和预后方面存在显著差异。[1]本研究通过对35例GINEN患者的资料进行回顾性分析，旨在进一步总结分析其临床病理学特点，提高病理医师和临床医师对此类肿瘤的认识及作出合理的治疗。

1材料与方法

1.1临床资料收集2012年1月至2012年12月天津医科大学附属肿瘤医院收治并经病理证实且资料完整的GINEN患者共35例。其中，男19例，女16例。年龄32～73岁，平均56.9岁。回顾性分析并统计这些患者的发病部位、临床表现、治疗方法等相关临床资料。

1.2组织病理学检查35例GINEN均进行常规组织病理学检查，经两位病理学专家按该2010年WHO最新的分级分类系统重新复习病理切片。

1.3免疫病理学检测35例GINEN均进行常规免疫组化检查，包括突触素、嗜铬素、广谱细胞角蛋白、低分子细胞角蛋白和Ki-67。GINEN的诊断依据：至少一项神经内分泌指标弥漫阳性或强阳性。

1.4病理诊断要点根据2011年中国GEP-NEN病理学诊断共识[2]，各类的诊断要点如下：①NET：显示神经内分泌分化的特征性结构(器官样、栅栏状、玫瑰花环等)，肿瘤细胞胞核具有轻-中度不典型性，核染色质细腻，核分裂像≦20个/10HPF，CgA和(或)Syn通常弥漫阳性或强阳性，按核分裂像和增殖活性，组织学分为G1级和G2级。G1级：核分裂像<2个/10HPF，和(或)Ki-67指数≦2%；G2级：核分裂像2-20个/10HPF)，和(或)Ki-67指数3%-20%。②NEC：分化差的癌伴神经内分泌结构，由小细胞或大至中等大细胞组成，肿瘤细胞胞核不典型性明显，坏死易见，核分裂像>20个/10HPF，和(或)Ki-67指数>20%，组织学分级为G3。又分为3个组织学亚型：小细胞型、大细胞型和混合型。③MANEC：形态上形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分，且两种成分均为恶性，且每种成分不小于30%。

2结果

2.1临床表现发病部位，35例GINEN中15例(42.9%)发生在直肠，胃15例(42.9%)，结肠3例(8.6%)，小肠1例(2.8%)，阑尾1例(2.8%)。临床症状，35例GINEN中34例为非功能性，仅有1例为功能性。非功能性GINEN主要表现为非特异性的消化道症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、腹部肿块、血便或黑便、消瘦、体重下降等，未见类癌综合征表现。功能性GINEN为1例胃泌素瘤，患者主要表现为肿瘤过量分泌胃泌素等引起的相关临床症状。

2.2组织病理学检查按照新分类系统，35例均诊断为GINEN，不包括16例腺癌伴局部神经内分泌分化者。分型分级：①NET：20例(57.1%)，其中，G1级12例(34.3%)，G2级8例(22.9%)；②NEC：9例(25.7%)，其中，2例小细胞型，2例大细胞型，5例混合型；③MANEC：6例(17.1%)，其中，2例低分化腺癌伴NEC，1例中分化腺癌伴NETG2，2例粘液腺癌伴NEC，1例印戒细胞癌伴NEC。

2.3免疫病理学检测35例GINEN均进行常规免疫组化检查，PCK、LCK的表达率分别为85.7%和91.4%，二者至少一项阳性的表达率为100%；Syn和CgA的表达率分别为94.3%和57.1%，二者至少一项阳性的表达率为100%，两者均阳性的表达率为51.4％；Ki-67在12例NETG1中均表现为≤2%阳性；在6例NETG2中：5例表现为3%-20%阳性，1例表现为≤2%阳性(但核分裂像>2个/10HPF)；在9例NEC和6例MANEC中均表现为>20%阳性。

2.4临床病理学联系肿瘤大小，最大径0.6～12cm，平均3.9cm。浸润深度，侵犯粘膜层或粘膜下层者5例(42.9%)，均为NET；侵犯肌层或浆膜层者20例(57.1%)；其中，12例NETG1均局限于粘膜层或粘膜下层，15例NEC和MANEC均侵犯肌层或浆膜层，8例NETG2中有3例局限于粘膜层或粘膜下层，5例侵犯肌层或浆膜层。肿瘤转移，病理已证实9例(25.7%)伴淋巴结转移；9例(25.7%)伴远处转移(2例伴肝转移，7例伴腹腔种植转移)；其中，12例NETG1均未发生转移；8例NETG2中有1例伴淋巴结转移，2例伴远处转移；15例NEC和MANEC中有8例伴淋巴结转移，7例伴远处转移。

2.5治疗方法手术，35例GINEN患者均接受手术治疗。其中，13例(37.1%)接受了内镜下粘膜剥脱术，均为最大径≤2cm的患者；12例(34.3%)接受根治术切除；9例(25.7%)接受胃或肠部分切除术；1例(2.9%)接受转移灶(双侧卵巢)切除术。化疗，5例患者接受术后化疗。其中，3例化疗方案为奥沙利铂+5-氟尿嘧啶；2例化疗方案为奥沙利铂+卡倍他滨。③生物治疗和靶向治疗：1例采用奥曲肽；1例采用奥曲肽+单克隆抗体贝伐单抗。

3讨论

本研究对35例GINEN重新进行了回顾性病理诊断，按最新诊断标准将肿瘤进行命名、分级和分类：20例(57.1%)NET，其中，G1级12例(34.3%)，G2级8例(22.9%)；9例(25.7%)NEC，其中，2例小细胞型，2例大细胞型，5例混合型；6例(17.1%)MANEC，其中，2例低分化腺癌伴NEC，1例中分化腺癌伴NETG2，2例粘液腺癌伴NEC，1例印戒细胞癌伴NEC。

此外，组织学类型及分级与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移有一定的规律。组织学分级越低，肿瘤的浸润深度越浅，越不易发生淋巴结转移和远处转移。本研究35例GINEN中，12例NETG1均局限于粘膜层或粘膜下层，均未发生转移；8例NETG2中有3例局限于粘膜层或粘膜下层，5例侵犯肌层或浆膜层，有1例伴淋巴结转移，2例伴远处转移；15例NEC和MANEC均侵犯肌层或浆膜层，有8例伴淋巴结转移，7例伴远处转移。这一结果与叶郁红等[2]报道的情况类似。

在免疫组化方面，本研究要求至少一项神经内分泌指标弥漫阳性或强阳性。本研究常规五项中包含两个神经内分泌指标Syn和CgA，二者的表达率分别为94.3%和57.1%，至少一项阳性的表达率为100%，两者均阳性的表达率为51.4％，有11例Syn+CgA-，有2例CgA+Syn-，说明两指标的表达谱并不能相互覆盖，任何单项指标都不是完美的，联合两者或更多的神经内分泌指标可提高GINEN的确诊率。这一结果和叶必星等[3]的研究结果一致。本研究舍弃的16例腺癌伴局部神经内分泌分化病例，今后应继续追究CD56等指标的免疫组化检测，其中可能会有少许GINEN漏诊。Ki-67是判定GINEN分级的重要指标，NETG1常Ki-67指数≦2%，NETG2常Ki-67指数3%-20%，NEC常Ki-67指数>20%；但核分裂像分级与Ki-67指数分级有差别时，按级别高的分级。

目前，手术是治疗GINEN的首选方法，即使肿瘤已经发生转移，也应尽可能切除肿瘤原发灶、转移灶及清扫淋巴结，从而提高患者生存率。今后我们应进一步扩大样本例数，随访更长的时间，以便更好地总结GINEN的病理学形态和免疫组化特点，提高病理医师对此类肿瘤的认识，提高GINEN及其亚型的确诊率。同时我们要充分研究影响GINEN预后的因素，比较各种治疗方案的优劣，提高临床医师对其的认识，有利于临床规范化GINEN的综合治疗。

参考文献

[1]中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[J].中华病理学杂志,2011,40(4):257-262.

[2]叶郁红,张声,王行富,等.90例胃肠道神经内分泌肿瘤病理学重新诊断评估[J].华中科技大学学报(医学版),2012,41(4):440-444.

[3]叶必星,林琳.嗜铬素A和突触素对胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊断及预后的临床价值[J].中华消化杂志,2012,32(1):29-32.