Asulacrine混合胶束的处方及工艺优化

Asulacrine混合胶束的处方及工艺优化

李彩宾刘欣悦ZimeiWu2张文丽刘建平

（1.中国药科大学药物制剂研究所，南京210009）

（2.奥克兰大学药学院，新西兰）

摘要：构建稳定的载药小粒径胶束，以递送抗肿瘤药物Asulacrine。通过单因素优化制备ASL混合胶束。结果表明，利用DSPE-PEG和TPGS（1:1，w/w），药脂比为1:12（w：w）制备的胶束，其最佳的包封率＞85%和体外PBS释放6h释放约55%，在4℃放置30天药物泄露率小于5%，稳定性良好。

关键词：ASL；DSPE-PEG；TPGS；NaC；混合胶束

Asulacrine（ASL）是一种弱碱性药物，pKa值为6.7，具有抗乳腺癌和抗肺癌活性及高亲脂性。但在静脉注射后易产生沉淀引发静脉炎症。而制成胶束和脂质体可以减少药物刺激性和沉淀析出。与单一胶束相比，由嵌段共聚物和小分子表面活性剂形成的混合胶束，具有较高稳定性和包封率[1-3]。因此，本文复配胆酸钠、TPGS与DSPE-PEG制备载ASL混合胶束，以期解决ASL静注后析出沉淀引起静脉炎问题。

1.材料与仪器

ASL原料药（新西兰奥克兰大学惠赠）；TPGS（BASFSE）；DSPE-PEG2000(LipoidS100，德国)；胆酸钠（Sigma–Aldrich）。岛津高效液相色谱仪（岛津公司）；RE-85Z旋转蒸发仪（巩义英峪予华仪器厂）。

2.实验方法与结果

2.1ASL含量测定方法的建立

色谱条件：色谱柱：Phenomenex-Luna柱；流动相：pH2.5含20mM的磷酸二氢钾水溶液：乙腈（72:28,v/v）；检测波长：254nm。

HPLC结果表明，胶束材料均不干扰ASL的测定，方法专属性良好。在0.5~10μg/mL内，A=68334C-657.91（R2=0.9999），线性相关性良好。精密度和回收率RSD均小于2%，符合含量测定要求。

2.2包封率测定方法

取载药胶束溶液于透析袋，0.2mol/LpH3.8的醋酸缓冲液为透析介质，置于摇床中，游离药物在40min内释放完全。取40min后透析介质，HPLC检测游离药物含量Cf，取透析前含药载体测定药物总量C0。按下式计算：

Vtotal指最初胶束体积，M’drug为包载药物量，Mdrug为总药物量，Mlipid为处方所用膜材质量。

2.3DSPE-PEG/TPGS混合胶束的制备及处方工艺优化

2.3.1载药方法的考察

以薄膜分散法制备胶束，考察两种载药方式。前载药：取处方量DSPE-PEG/TPGS(质量比为1:1)和ASL，有机溶剂溶解后，圆底烧瓶中旋转除去有机溶剂（45℃），45℃水浴水合。后载药：首先制备空白胶束溶液，按照药脂比1:12加入适量ASL溶液，37℃下孵育载药90min。结果见表1，前后载药都可以成功制备载药胶束，其粒径和包封率差别不大。

2.3.2药脂比的考察

固定制备工艺条件，考察不同药载比的影响。结果见表1，当药载比为1:12时，85%以上药物包裹于胶束中，继续增加载体量，载药量明显下降。因此，1:12为最佳药载比。

2.4DSPE-PEG/TPGS/NaC混合胶束的制备及处方工艺优化

2.4.1载药方法的考察

以薄膜分散法制备胶束，考察前后载药两种载药方式。除了膜材为DSPE-PEG/TPGS/NaC，其余制备方法同“2.3.1”。前载药制剂稳定，而后载药制剂不稳定有絮状沉淀析出，可能与负电性材料NaC易与药物结合析出有关，后载药法不再继续考察。

2.4.2NaC加入量的考察

考察NaC加入量对胶束粒径、PDI、包封率和载药量的影响。结果见表2，随着NaC量增加，包封率逐渐增大；当膜材:NaC为1:1时，制剂不稳定，有沉淀析出，最终选择前载药膜材：NaC摩尔比为2:1。

图1.药物体外PBS释放曲线

2.6混合胶束稳定性考察

DSPE-PEG/TPGS胶束储存于4°C，30天，溶液仍澄清未发生明显聚集，药物泄露率小于5%，稳定性良好。

参考文献

[1]徐晖,丁平田,王绍宁,等.聚合物胶束药物传递系统的研究进展[J].中国医药工业杂志,2004,35(10):626-630.

[2]张琰,汪长春,杨武利,等.聚合物胶束作为药物载体的研究进展[J].高分子通报,2005(2):42-46.

[3]张文彬,王晓曼,王晓威,等.基于分子纳米粒子的巨型分子[J].化学进展,2015,27(10):1333-1342.