药物毒理学的发展及其研究的策略与技术

药物毒理学的发展及其研究的策略与技术

曲广佳1崔恩东2陈志强3

曲广佳1崔恩东2陈志强3

（1山东省平度市妇幼保健院266700）

（2平度市人民医院266700；3平度市中医院266700）

【摘要】本文简要探讨了药物毒理学的发展，重点探讨了发现毒理学研究的策略与技术，以供与同仁交流。

【关键词】毒理学研究策略技术

【中图分类号】R99【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0363-01

药物毒理学应用于新药从发现阶段到临床前应用安全性评价阶段甚至于上市后跟踪监督阶段的整个过程，鉴于此，对药物毒理学的研究是非常重要的。特别是近年来，在对人类基因组序列充分认识的基础上，基因组学技术也快速的发展，对药物的研发产生了深远的影响，导致新药的研发模式发生了很大变化，相应的药物毒理学研究思路也发生了较大改变。本文简要介绍了药物毒理学研究的发展及其研究的策略与技术。

1.药物毒理学的发展

尽管毒理学是一个古老的学科，但药物毒理学作为毒理学的一个分支学科相对较年轻，伴随现代药学的发展，逐步制定的各项相关法规及其对药害事件的积极作用，逐渐受到人们的重视，快速进步发展。在美国，1906年以前药物研究相当混乱，基本没有相关法律法规，对药物毒理学的关注更是微乎甚微。直到1935-1937年“磺胺酏剂”事件的发生，才使人们对药物的安全性有所认识，并制定相关的法规规定新药必须进行毒理学研究，此后，药物毒理学研究在药物研发过程中正式受到法律保护。后来药害事件的不断发生，使得药物毒理学在药物研发的地位越来越受到重视[1]。

在我国，20世纪80年代以前药物毒理学的研究一直未受到高度重视，是因为我国的新药研发一直以“仿”为主，真正自主创新研发的药物很少，也没有发生过大型的药害事件。在加入WTO后，由于国际药品专利保护的限制，“仿”的道路再也行不通，创新才是长久之计。从2001年开始，我国创新药物研发的能力快速发展，创新药物也越来越多。特别是2008年，国家重大创新药物专项的立项与实施，使我国创新药物的研发处于稳定上升期。在创新药物研发的过程中药物毒理学的地位日益突出，相应药物毒理学的研究在不断发展与进步，特别是药物发现毒理学在新药研发中的地位尤为突出。

2.发现毒理学研究的策略与技术

2.1发现毒理学研究的策略

发现毒理学研究的策略，可以根据药物研发阶段的不同或药物的毒作用机制的不同采用不同的研究策略，以至于尽可能的提升创新药物研发的成功率。

2.1.1基于不同研发阶段的研究策略

人类的基因数大约为20000-25000，据其功能推测药物靶标大约为5000-6000，与疾病相关，容易成为药物靶标的大约为3500[2]。

在靶标确认阶段，运用基因敲除小鼠、RNA干扰等方法推算与药物作用靶标有关的毒性问题，从安全性的角度来看新药靶标的适当性；

在先导化合物筛选和候选药物选择阶段，应对新化合物进行毒性的优化筛选与短期的毒性试验，选出候选新药后再进行后续研究或作进一步的优化。

2.1.2基于不同毒性作用机制的研究策略

在新药发现阶段，在要研究新化合物实体毒性问题的同时，还要研究其毒作用机制，形成基于毒作用机制的药物毒性评价模式。基于不同的毒性作用机制，确定不同的研究策略。依据药物毒性作用机制，新药潜在的毒性可分为三大类：与主要药理学作用相关的毒性、与次要药理学作用相关的毒性及与化学介导性相关的毒性[1]。

与主要药理学效应相关毒性效应是指药物直接作用于靶标引起的药理效应的放大，与化学物的理化性质无关。对于这种毒性问题，可先分析所用的动物特性及与人的关联性，再经过结构改造和优化选择药动学特征较好的化合物，以最大可能地降低与给药剂量有关的毒性。

与次要药理学作用相关的毒性效应是指药物作用于主要药效靶标之外的其他靶标的介导效应。对于这种毒性问题,可通过结构活性关系建模等方法测定其对类似药理靶标以及常见药理靶标的活性，从而确定某种化合物对主要和次要药理靶标的作用，进一步确定保留主要药理活性、但没有次要药理活性的化合物。

化学介导性毒性是与某一特定化学物质的理化性质有关，但与药物作用的靶标没有关系的毒性反应，通常表现为氧化应激反应性损伤、磷脂病或溶血等。研究表明，化学介导性毒性常与某些化学基团及其代谢过程有关，对于这种毒性问题，可运用体外筛选来确定毒性与化合物的理化性质的关系，进而进行结构的优化与筛选；也可利用亲电试剂捕集形成加合物活衍生物的方法，筛选出具有活性代谢物的化合物。

2.2发现毒理学研究的技术

较传统毒理学研究技术，在新药发现阶段发现毒理学主要采用的技术为计算机毒性预测软件、高通量毒性筛选技术和毒理组学技术等。

2.2.1计算机毒性预测软件的应用

计算机毒性预测，主要是通过建立定量结构活性关系的计算机模型来推测化合物毒性，再运用数学模型定量推测新化合物潜在的毒性。

2.2.2高通量毒性筛选技术的应用

高通量筛选最常用的方法有体外细胞毒性预测、体内急性毒性替代试验、体外皮肤和眼刺激毒性试验、模式生物毒性试验、体外培养基本细胞毒性试验、短期遗传毒性试验、体外发育毒性试验、体外靶器官毒性筛选试验、体外生殖毒性试验、异源性表达HERG钾通道基因的HEK细胞体外安全性药理筛选试验和免疫毒性替代试验等。

2.2.3毒理组学技术的应用

现在，应用比较广泛的毒理组学技术主要包括:毒理基因组学、毒理蛋白质组学和代谢组学技术，分别在基因水平、蛋白质水平和机体代谢变化三个水平预测药物尤其是先导化合物的毒性作用及其毒性作用机制[4]。

3.结论与展望

综上所述，药物毒理学这一学科对国内外来说都是一个较年轻的学科，特别是在我国更是处于发展初级发展阶段，在研究策略及技术上还不够成熟。随着我国创新药物的研发，人们对药物的毒理性越来越重视，各大制药公司对发现毒理学在创新药物研发过程中的重要性认识的不断深入，我们有理由相信，有国家的大力支持，业界同行学者们的努力，以及研究策略和技术的不断发展，药物毒理学会迅猛发展，同时大力促进我国创新药物研发。

参考文献

[1]王全军,吴纯启,丁日高,廖明阳.新药发现阶段药物毒理学研究的策略与方法[J],中国新药杂志，2010，19(1):20-23.

[2]SANSEAUP.Impactofhumangenomesequencingforinsilicotargetdiscovery[J].DrugDiscovToday,2001,6(6):316-323.