抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策

抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策

乔伟周彬

威海市胸科医院山东威海

摘要：结核病是威胁人类健康的慢性传染病之一，全世界每年仍有1千万新发病例，约300万人因结核病死亡。实践证明，只要坚持全程正规治疗，绝大多数患者是可以治愈的。但在治疗的过程中，采用DOTS策略，必须联合应用抗痨药物，最常见的不良反应即肝损害。药物性肝损伤即药物及其代谢产物引起的肝脏损害，以乏力、纳差、尿黄、恶心及右上腹不适为主，部分可出现黄疸。因此，抗痨治疗的同时需要服用保肝药，且密切监测肝功。严重的肝损伤可导致化疗中断，甚至患者可因肝功能衰竭而死亡。本文综述了抗痨药物肝损伤及保肝药物的应用、药物性肝损伤的相关危险因素以及抗痨药物肝损伤的防治进展，对改善患者的肝损伤程度，减轻患者的负担，实现全程督导化疗具有重要的意义。

关键词：结核病；抗结核药物；肝损伤；危险因素；对策

我国是全球22个结核病高负担国家之一，结核病患者数量位居全球第2位。早期、规律、全程、适量、联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等治疗药物是结核病治疗的主要策略，但异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药所致的药物性肝损伤是抗结核治疗中最主要的不良反应，轻者表现为一过性转氨酶升高，严重者可致肝衰竭甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响治疗效果。预防DILI，使治疗方案顺利完成，是抗结核治疗的关键。

一、疫情概况与肝损伤的关系

2010年全国结核病流行病学调查显示，我国≥15岁的结核病患者达499万，其中耐多药患者约达33.9万，有10.5万患者为广泛耐多药。同2000年的流行病学数据相比较，除利福平外耐药率均有所增长，顺位前三依次为异烟肼（28.60%）、链霉素（19.60%）和对氨基水杨酸钠（16.80%），分别增长了62.50%、13.29%和500.00%。现阶段，抗结核药物的耐药问题日趋严峻，但抗结核药物导致的肝损伤经常会成为治疗中断的主因，成为耐多药结核病的危险因素之一。因此，如何合理应用抗结核药物，减少其引起的肝损伤，使治疗过程能够顺利进行，是抗结核治疗的首要目的。

二、抗结核药物发生肝损伤的相关危险因素

目前，抗结核药物所致的药物性肝损伤已成为药物性肝损伤的主要类型。主要与药物种类和患者因素有关。

1、药物作用机制不同，其变应原性不同。目前未见抗结核药物本身作为变应原直接引发过敏性肝损伤的报告。如果间断使用利福平，利福平可以结合在血浆大分子上进而形成复合抗原，导致抗利福平抗体的产生。借助这种抗原抗体复合物，当单次较大剂量利福平使血中药物浓度迅速升高而同时利福平抗体相对较少时，会引发一系列免疫损伤，损伤肝脏功能甚至直接损伤肝细胞。

2、患者对结核药物过敏与患者过敏体质有关。有研究显示结核药物的过敏几率为3.50%，主要表现为皮肤瘙痒及皮疹、发热，重者可出现休克。结核药物过敏反应中四型均可出现，且主要为单药过敏。

3、过敏性肝损伤见于任一型超敏反应Ⅲ、Ⅳ型较多见，按引起肝损伤严重程度，Ⅱ或Ⅲ型超敏反应特别是Ⅱ型超敏反应易引起严重肝损伤，甚至危及生命。利福平就可引起多种类型的超敏反应，多在服药8周内出现相关症状，如恶心、呕吐、上腹疼痛、乏力等，严重者出现黄疸甚至肝昏迷。有的患者采取大剂量间歇用药，可出现流感样综合征等症，在其血清中可检测到抗利福平抗体，Ⅲ型超敏反因其形成的抗原抗体复合物而引发，直接造成肝细胞损伤。

4、不合理使用免疫增强剂可能会导致肝损伤。肝细胞骨架受损与药物性肝内胆汁淤滞有关胆管骨架微管受损可以造成胆汁排泄系统整体结构发生障碍，胆汁不能正常排泄而发生胆汁淤积。

5、同患者的自身因素和健康相关行为有关。对516例初治结核病患者按是否发生肝损伤划分为病例组和对照组，内容包括人口学特征、个人疾病史、健康相关行为等，调查结果显示，性别和年龄并不是主要的影响因素，且无相关统计学关联，生食或半生食鱼肉以及不能杀死囊坳的烹调方法所制备的鱼肉所致肝吸虫感染易诱发肝损伤，既往肝病史和乙肝病毒感染均为高危因素，低蛋白血症使游离药物浓度增高，增加肝毒性发生几率。也有研究表明随着年龄的增长，肝损伤的发病率随之增加，60岁以上患者肝损伤的发生率明显高于60岁以下年龄组。除此之外，嗜酒、呼吸衰竭、心功能不全、基础病史、原有肝脏疾病和低蛋白血症等情况也使患者的肝损伤发病率高于普通人群。此外，肺外结核可能是引发肝损伤的另一因素。经回归分析发现，HCV与抗结核药物肝损害具有显著相关性，它是药物性肝损害的独立危险因素。

三、相关讨论

抗结核治疗时综合分析患者所使用的抗结核药、既往DILI史、药物过敏史及其他相关风险因素，可以帮助临床提早预防和及时发现DILI。研究发现，具有高龄、慢性肝病、酒精或其他药物滥用或营养不良等危险因素的患者DILI发生率高达18.2％，明显高于没有上述危险因素的对照组患者（5.8％）。另有研究显示，不同国家报告的抗结核药致DILI发生率从2.5％至34.9％不等。而本研究显示，抗结核药致DILI发生率为16.1％。DILI发生率的差异可能与种族、社会经济状况、地理位置及预防性治疗等因素相关。研究也显示，女性是发生DILI的高危因素，但许光辉等得出的结论相反。可见，有关性别在药物性肝损伤中的作用观点不一，可能与男女性基因型、代谢酶差异以及生活行为有关，但确切机制尚不清楚。饮酒史在单因素和多因素分析中都提示为发生DILI的高危因素。酒精对肝脏有毒性，大量饮酒无疑会导致或加重肝损伤，饮酒量越大，发生DILI的风险越高。

本研究多因素分析显示，有饮酒史患者DILI发生率是无饮酒史患者的4.512倍，提示患者在治疗同时应纠正不良生活习惯。中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，既往有肝病史的患者，由于肝脏自身存在损害，导致肝药酶活性降低，药物清除率下降，生物半衰期延长，血浆蛋白合成减少，游离药物浓度增加，从而增加了药物毒性，这也可能是发生DILI的重要危险因素。本研究多因素分析显示，有肝病的患者DILI发生率是无肝病患者的4.332倍；而孙翠芬等发现既往有肝病史的患者抗结核过程中DILI发生率是无肝病史患者的20.86倍。以上数据的差异可能与纳入研究对象的种族、临床特征不同有关。通常以血清白蛋白＜35g/L作为营养不良的标准。本研究显示营养不良患者更易发生DILI。由于血清白蛋白在调节激素和药物的代谢上具有重要意义，白蛋白降低，药物与白蛋白结合数量降低，导致游离药物增加，发生DILI的概率会相应增加；同时，营养不良削减了肝脏谷胱甘肽含量，亦导致此类人群容易出现DILI。

近年来，随着基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学的发展，基于四大组学的个体化治疗已成为研究热点。有研究发现，人类白细胞抗原系统HLA-DQ、N-乙酰基转移酶NAT2、谷胱甘肽-S-转移酶GST（T1、M1）、CYP2E1等基因多态性与抗结核药的肝毒性有关，为基于药物基因组学的不良反应预测提供了理论基础。但药物代谢酶的多态性与抗结核药物DILI之间关系尚未定论，仍需进一步研究。

结束语

抗结核药致DILI目前暂无统一的治疗方案，主要以对症、解毒、保肝为主。抗结核治疗前应详细询问患者病史，评估患者发生DILI的高危因素，做到早预测、早发现、早治疗，对于避免或减小DILI的危害，提高抗结核治疗的完成率和治愈率，防止耐药结核病的发生具有重要意义。

参考文献：

[1]杨文辉.抗结核药物诱导肝损伤的影响因素探讨[J].药物流行病学杂志，2015（26）：2477-2478.

[2]孙庆东.结核病人药物性肝损害影响因素分析[J].江苏医药杂志，2016（10）：349-351.

[3]陈亦明.老年人急性药物性肝损伤的病因及临床特点分析[J].中华临床医师杂志，2016（11）：172-173.

[4]高安慧.抗结核药物性肝损害研究进展[J].中国抗生素杂志，2015（19）：227-229.